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4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吗啉-5-(1H-1,2,4-三唑-5-基)噻吩-3-腈

用途

PF-4989216 是一种有效的选择性 PI3Kα 抑制剂,Ki 为 0.6 nM.

名称

[ CAS 号 ]:
1276553-09-3

[ 中文名 ]:
4-(4-氰基-2-氟苯基)-2-吗啉-5-(1H-1,2,4-三唑-5-基)噻吩-3-腈

[ 英文名 ]:
PF-4989216

[英文别名 ]:

生物活性

[ 描述 ]:

PF-4989216 是一种有效的选择性 PI3Kα 抑制剂,Ki 为 0.6 nM.

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

PI3Kα:0.6 nM (Ki)

mTOR:1440 nM (Ki)


[体外研究]

PF-4989216(化合物10)具有优异的PI3KαKi(0.6nM),良好的细胞效力(S473 IC50 = 79nM)和对mTOR的良好选择性(mTOR Ki = 1440nM)。 PF-4989216的PI3KαKi小于1nM,mTOR Ki大于1μM。 PF-4989216还具有优于40种其他激酶的选择性,并且未观察到主要的CYP抑制。在3μM的1A2,2C9,2D6和3A4 CYP酶中观察到小于30％的抑制[1]。测定PF-4989216在几种药物敏感和MDR癌细胞系中的毒性,包括过表达ABCB1或ABCG2的细胞,以及用人ABCB1或ABCG2转染的HEK293细胞。 PF-4989216抑制人结肠癌S1细胞系和ABCG2过表达亚系S1-M1-80,IC50分别为1.11±0.09和6.79±1.00μM。 PF-4989216分别抑制人乳腺癌MCF-7和ABCG2过表达亚系MCF7-FLV1000和MCF7-AdVp3000 IC50分别为2.30±0.68,23.26±2.94和62.57±5.46μM。 PF-4989216抑制pcDNA-HEK293,ABCB1转录的MDR19-HEK293,ABCG2转染的R482-HEK293细胞,IC50分别为0.44±0.05,0.38±0.06和5.05±0.89 uM [2]。

[体内研究]

PF-4989216(化合物10)在我们的体内抗肿瘤模型,PI3K驱动的NCI-H1975异种移植肿瘤中口服给药。 PF-4989216证明在QD口服给药中剂量响应性肿瘤生长抑制活性为25至200mg/kg [1]。

[细胞实验]

进行MTT和CCK-8测定以确定细胞对测试药物的一般敏感性。用PF-4989216（0.1,1和10μM）处理人结肠癌S1细胞系和ABCG2过表达亚系S1-M1-80。用PF-4989216（0.1,1,10和100μM）处理人乳腺癌MCF-7和ABCG2过表达亚系MCF7-FLV1000和MCF7-AdVp3000。亲本HEK293和ABCG2转染的R482-HEK293细胞用PF-4989216（0.01,0.1,1和10μM）。为了逆转细胞毒性测定，将无毒浓度的PF-4989216或Ko143或拉帕替尼加入细胞毒性测定中，然后计算逆转程度[2]。

[动物实验]

小鼠[1]对于动物研究，使用6-8周龄的nu / nu无胸腺雌性小鼠。通过注射2×10 6个悬浮1：1（v / v）的细胞与重建的基底膜建立肿瘤。对于肿瘤生长抑制研究，将具有~150mm 3的已建立肿瘤的小鼠随机化。在小鼠PI3K驱动的NCI-H1975异种移植肿瘤模型中口服（25,50,100和200mg / kg）给予PF-4989216（化合物10）。用游标卡尺测量肿瘤尺寸，并计算肿瘤体积。计算肿瘤生长抑制百分比（TGI％）。

[参考文献]

[1]. Liu KK, et al. Highly Selective and Potent Thiophenes as PI3K Inhibitors with Oral Antitumor Activity. ACS Med Chem Lett. 2011 Sep 19;2(11):809-813.


[相关活性小分子]

3-甲基腺嘌呤 | LY294002 | 渥曼青霉素 | Alpelisib (BYL719) | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 | IPI549 | 2-氨基-N-[2,3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺 | 艾代拉里斯 | Dactolisib (BEZ235) | 槲皮素 | SAR405 | 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶 | 740 Y-P | LY3023414 | 1,3-二咖啡酰奎宁酸

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
693.7±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C18H13FN6OS

[ 分子量 ]:
380.39900

[ 闪点 ]:
373.4±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
380.08600

[ PSA ]:
129.86000

[ LogP ]:
0.48

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.696

[ 储存条件 ]:
-20℃

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