ONO-8430506

ONO-8430506是一种口服生物利用度高且有效的自体毒素(ATX)/ENPP2抑制剂,其IC90为100 nM,用于小鼠血浆中的ATX活性[1][2][3]。

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 磷酸二酯酶(PDE)

Autotaxin,也称为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(ENPP2),是一种具有溶血磷脂酶D活性的分泌酶。ONO-8430506的IC50用于 在使用合成荧光底物(FS-3)的分析中,重组人ATX/ENPP2的溶血磷脂酶D(LysoPLD)活性为5.1 nM,在使用天然底物(16:0-LPC)的分析中,为4.5 nM[2]。ONO-8430506显示出对溶血磷脂酸(LPA)形成的有效抑制,重组和血浆衍生的来自不同动物物种的ATX/ENPP2的IC50约为10 nM[2]。

ONO-8430506(10 mg/kg/天；灌胃；持续21天)减缓初始肿瘤生长并限制肺转移[1]。在同基因原位小鼠模型中,ONO-8430506可将乳腺肿瘤生长的初始阶段和随后的肺转移降低约60%[1]。ONO-8430506(口服；30 mg/kg)具有良好的药代动力学,并持续抑制大鼠血浆溶血磷脂酸的形成[2]。ONO-8430506(30或100 mg/kg)在乳腺癌模型中增强紫杉醇的抗肿瘤作用[3]。口服给药(大鼠1、狗1和猴子1 mg/kg)后,ONO-8430506表现出中等的口服生物利用度(大鼠51.6%、狗71.1%和猴子30.8%)和Cmax(大鼠261、狗1670和猴子63 ng/mL)[3]。由于低血浆清除率(分别为8.2、4.7和5.8 mL/min/kg)加上静脉注射(大鼠0.3、狗0.3和猴子0.3 mg/kg)后的大量分布(分别为1474、1863和2275 mL/kg),ONO-8430506显示出终末消除半衰期(大鼠3.4、狗8.9和猴子7.9 h)[3]。动物模型：雌性BALB/c小鼠,8-10周龄(BALB/cAnNCrl)[1]剂量：10mg/kg给药：每天灌胃21天；10μL/g结果：在第13天,ONO-8430506治疗组小鼠的肿瘤生长赶上溶媒组；此后,原发性肿瘤大小与载体治疗的小鼠没有显著差异。然而,使用ONO-8430506治疗后,第21天肺部转移性结节的数量减少了约60%。

[1]. Matthew G K Benesch, et al. Inhibition of autotaxin delays breast tumor growth and lung metastasis in mice. FASEB J. 2014 Jun;28(6):2655-66.

[2]. Hiroshi Saga, et al. A novel highly potent autotaxin/ENPP2 inhibitor produces prolonged decreases in plasma lysophosphatidic acid formation in vivo and regulates urethral tension. PLoS One. 2014 Apr 18;9(4):e93230.

[3]. Yuzo Iwaki, et al. ONO-8430506: A Novel Autotaxin Inhibitor That Enhances the Antitumor Effect of Paclitaxel in a Breast Cancer Model. ACS Med Chem Lett. 2020 May 14;11(6):1335-1341.