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(2R)-1-[[4-[[3-甲基-5-[(苯磺酰基)甲基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]-2-吡咯烷甲醇

用途

PF-543是新颖的可渗透细胞的SPHK1抑制剂,Ki值为4.3 nM。对SPHK1的选择性是SPHK2的100倍以上。

名称

[ CAS 号 ]:
1415562-82-1

[ 中文名 ]:
(2R)-1-[[4-[[3-甲基-5-[(苯磺酰基)甲基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]-2-吡咯烷甲醇

[ 英文名 ]:
PF-543

[英文别名 ]:

pf 543
pf-543
cs-0869

生物活性

[ 描述 ]:

PF-543是新颖的可渗透细胞的SPHK1抑制剂,Ki值为4.3 nM。对SPHK1的选择性是SPHK2的100倍以上。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 免疫及炎症 >> SPHK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Ki: 3.6 nM (SPHK1)[1]

[体外研究]

PF-543是SphK1的一种新型选择性鞘氨醇竞争性抑制剂,其抑制细胞S1P形成的效力超过DMS和SKI-2,后者是SphK常用的药理学工具。 PF-543抑制SphK1的Ki为3.6 nM,具有鞘氨醇竞争性,对SphK1的选择性超过SphK2亚型的100倍以上。在1483头头颈癌细胞中,以高水平的SphK1表达和异常高的S1P产生率为特征,PF-543使内源性S1P水平降低10倍,鞘氨醇水平成比例增加[1] 。 PF-543在体外酶测定中抑制SphK1,IC50值为2.0±0.6 nM,并且能够在20 nM浓度下抑制酶> 95％[1]。 PF-543以弯曲的构象结合,类似于结合的鞘氨醇底物所预期的但具有旋转的头部基团[2]。

[体内研究]

在肺动脉高压的小鼠缺氧模型中施用有效的鞘氨醇激酶1抑制剂PF-543对血管重塑没有影响但是减少了右心室肥大。给小鼠施用10mg/kg PF-543 24小时诱导肺血管中SK1表达降低[3]。

[细胞实验]

1483，Jurkat和U937细胞在含有PF-543或DMSO载体（0.01％）的100μL培养基中在96孔板中在37℃下在5％CO 2存在下在潮湿的培养箱中生长。使用CellTiter-Glo Assay通过量化与存在的ATP量成比例的发光来测量细胞生长和活力[1]。

[动物实验]

小鼠：通过尾静脉向溶解于载体（PBS）中的RB-005或PF-543（10或30mg / kg）注射两个月大的雌性小鼠（C57BL / 6J）。在给药后15分钟，30分钟，1小时，4小时，6小时和24小时通过尾静脉出血抽取20μL血液。药物浓度通过MS分析确定[3]。

[参考文献]

[1]. Schnute ME, et al. Modulation of cellular S1P levels with a novel, potent and specific inhibitor of sphingosine kinase-1. Biochem J. 2012 May 15;444(1):79-88.

[2]. Wang J, et al. Crystal Structure of Sphingosine Kinase 1 with PF-543. ACS Med Chem Lett. 2014 Oct 27;5(12):1329-33.

[3]. MacRitchie N, et al. Effect of the sphingosine kinase 1 selective inhibitor, PF-543 on arterial and cardiac remodelling in a hypoxic model of pulmonary arterial hypertension. Cell Signal. 2016 Aug;28(8):946-55.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
666.0±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₇H₃₁NO₄S

[ 分子量 ]:
465.604

[ 闪点 ]:
356.6±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
465.197388

[ PSA ]:
75.22000

[ LogP ]:
4.16

[ 外观性状 ]:
白色至类白色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.1 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.610

[ 储存条件 ]:
-20℃

(2R)-1-[[4-[[3-甲基-5-[(苯磺酰基)甲基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]-2-吡咯烷甲醇

用途

名称

生物活性

物理化学性质

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