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N-[(1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-4-丙基-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[6-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺

用途

UNC1999 是一种有效,选择性和SAM-竞争性的 EZH2 和 EZH1 抑制剂,IC50 分别为 10 nM 和 45 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
1431612-23-5

[ 中文名 ]:
N-[(1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-4-丙基-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[6-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺

[ 英文名 ]:
UNC1999

[英文别名 ]:

s7165
unc1999

生物活性

[ 描述 ]:

UNC1999 是一种有效,选择性和SAM-竞争性的 EZH2 和 EZH1 抑制剂,IC50 分别为 10 nM 和 45 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 表观遗传学 >> 表观遗传读者域

信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白甲基转移酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: <10 nM (EZH2), 45 nM (EZH1)[1]

[体外研究]

UNC1999,第一种口服生物可利用的抑制剂,对野生型和突变型EZH2以及EZH1具有高体外效力,EZH1是一种密切相关的H3K27甲基转移酶,在各自的催化结构域中与EZH2具有96％的序列同一性。 UNC1999对EZH2和EZH1具有高选择性,适用于广泛的表观遗传和非表观遗传靶标,与辅因子SAM竞争,与肽底物无竞争性。对于sigma1,sigma2,组胺H3和NET(去甲肾上腺素转运蛋白),UNC1999的Ki值分别为4,700 nM,65 nM,300 nM和1,500 nM。 NC1999选择性地杀死DB细胞,即具有EZH2 Y641N突变的DLBCL细胞系。 UNC1999显示DB细胞增殖的浓度和时间依赖性抑制(EC50 = 633±101nM(n = 3))[1]。

[体内研究]

以15,50或150mg/kg单次腹膜内(IP)注射UNC1999获得高C max(9,700-11,800nM)并且在雄性瑞士白化小鼠中表现出剂量线性。在整个24小时内,150和50mg/kg IP剂量均导致UNC1999的血浆浓度高于其细胞IC50,而15mg/kg IP剂量导致UNC1999的血浆浓度高于其细胞IC50约12小时。。我们接下来检查了UNC1999是否是口服生物可利用的,并且很高兴地发现单个50mg/kg口服剂量的UNC1999在雄性瑞士白化小鼠中达到高Cmax(4,700nM)和良好的暴露水平。在单次口服剂量后,UNC1999的血浆浓度维持在其细胞IC50以上约20小时。值得注意的是,所有测试小鼠都能很好地耐受包括150 mg/kg IP剂量在内的所有剂量,并且没有观察到不良反应[1]。

[激酶实验]

产生EZH2 Y641N突变体并通过BPS Bioscience进行测定。在HMT测定缓冲液中用10％DMSO制备一系列UNC1999稀释液，并将5μL稀释液加入到50μL反应中，使得DMSO的最终浓度在所有反应中均为1％。所有酶促反应在室温下一式两份进行60分钟（EZH2）和180分钟（EZH2 Y641N）在含有HMT测定缓冲液，S-腺苷甲硫氨酸，酶和UNC1999的50μL混合物中进行。这些50μL反应在HMT基底预涂板的孔中进行。酶促反应后，弃去反应混合物，用TBST缓冲液洗涤每个孔三次，并用封闭缓冲液缓慢摇动10分钟。将孔清空，并加入100μL稀释的1°抗体。然后将板在室温下缓慢摇动60分钟。如前所述，将板清空并洗涤三次，并在室温下与封闭缓冲液一起摇动10分钟。弃去封闭缓冲液后，加入100μL稀释的2°抗体。然后将板在室温下缓慢摇动30分钟。如前所述，将板清空并洗涤三次，并在室温下与封闭缓冲液一起摇动10分钟。弃去封闭缓冲液，新制备HRP化学发光底物的混合物。将100μL该混合物加入每个空孔中。立即，在BioTek SynergyTM 2酶标仪[1]中测量样品的发光。

[细胞实验]

DB细胞是一种含有EZH2 Y641N突变的弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系，来自ATCC，并在补充有10％胎牛血清，抗生素和各种浓度的UNC1999（0.1,0.2,0.3， 0.4,0.5,1,2,3和5μM）或UNC2400和DMSO对照。含有试验化合物或对照的培养基每三天更新一次。使用TC20自动细胞计数器系统测量来自至少三次独立实验的活细胞数。使用酸性提取方案从细胞核制备总组蛋白。使用15％的SDS-PAGE分离约1微克的总组蛋白，转移至PVDF膜，并用组蛋白抗体探测。本研究中使用的抗体是针对EZH2，一般H3和H3K27me3的抗体[1]。

[动物实验]

小鼠[1]使用Sai Life Sciences的雄性瑞士白化小鼠进行标准PK研究。评估UNC1999的四个剂量（15,50和150mg / kg IP，和50mg / kg PO）。每项研究持续24小时。在八个时间点（给药后0.08,0.25,0.5,1,2,4,8和24小时）中报告的UNC1999的血浆浓度是来自3只试验动物的平均值。

[参考文献]

[1]. Konze KD, et al. An Orally Bioavailable Chemical Probe of the Lysine Methyltransferases EZH2 and EZH1. ACS Chem Biol. 2013;8(6):1324-34.

[相关活性小分子]

(+)-JQ1 | GSK126 | Tazemetostat (EPZ-6438) | 比拉瑞塞 | A-485 | 姜黄素 | ARV-771 | ARV-825 | (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | BI 2536 | UNC0642 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | C646 | 匹诺司他 | 3-去氮腺嘌呤A

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
804.7±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₃₃H₄₃N₇O₂

[ 分子量 ]:
569.740

[ 闪点 ]:
440.4±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
569.347839

[ PSA ]:
99.41000

[ LogP ]:
4.17

[ 外观性状 ]:
white to beige

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.643

[ 储存条件 ]:
2-8°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble15mg/mL, clear

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H302

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xn

[ 风险声明 (欧洲) ]:
22

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

文献

EZH2 inhibition enhances the efficacy of an EGFR inhibitor in suppressing colon cancer cells.

Cancer Biol. Ther. 15(12) , 1677-87, (2014)

Metastatic colon cancer has a 5-year survival of less than 10% despite the use of aggressive chemotherapeutic regimens. As signaling from epidermal growth factor receptor (EGFR) is often enhanced and ...

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