N-(2-溴-3-氧代螺[3.5]壬-1-烯-1-基)-4-(2,7-萘啶-1-基氨基)-L-苯基丙氨酸

Zaurategrast (CT7758) 是一种口服有效的 α4-integrin 抑制剂。

信号通路 >> 细胞骨架 >> Integrin

研究领域 >> 炎症/免疫

α4-integrin[1]

CDP323是CT7758的乙酯前药,CT7758是α4β1(极晚期抗原-4,VLA-4)的有效羧酸拮抗剂,并且在较小程度上是α4β7整联蛋白。 CDP323是作为VLA-4拮抗剂前药开发的,用于治疗多发性硬化[2]。

CDP323是一种有效且有效的α4抑制剂,口服剂量高达1000 mg,每日两次(bid),耐受性良好。相对于安慰剂,所有剂量的Zaurategrast(CDP-323)显着降低淋巴细胞结合血管粘附分子-1(VCAM-1)和α4-整联蛋白在VCAM-1结合细胞上的表达的能力。每日剂量为1000或2000mg的CDP323通过减少淋巴细胞上未结合的极晚期抗原-4表达诱导总淋巴细胞计数显着增加并抑制VCAM-1结合[1]。口服CDP323后,CT7758是迄今为止最丰富的循环血浆成分,在0.5至1.5小时之间达到峰值,与物种无关。这些数据表明CDP323被快速吸收并有效地水解成CT7758。 CT7758的血浆暴露显示出狗>大鼠=小鼠>食蟹猴的大的物种变异性。在25-50mg/kg的测试剂量范围内,在小鼠,大鼠,狗和食蟹猴中估计的口服生物利用度(即,基于静脉内施用CT7758并假设线性PK)为29％,27％,8％和0.3％。猴子,分别。 CDP323在啮齿动物中使CT7758的吸收增加5至10倍,而在狗和猴中没有观察到显着增加[3]。

小鼠[3]使用雄性Wistar大鼠（250-320g）和CD-1小鼠（20-25g），体重10kg的非幼稚雄性Beagle犬和体重3kg的非幼稚雄性食蟹猴。对于血浆药代动力学研究，CT7758以10mM磷酸盐缓冲液中的溶液口服（5-10mL / kg，30mg / kg）或静脉内（2mL / kg，3mg / kg）给药。 CDP323作为含有0.1％吐温80的1％甲基纤维素悬浮液（与CT7758相同的剂量体积）口服给药。将化合物递送至禁食动物，在给药后4小时返回食物。在指定的时间点收集血样。通过离心制备血浆，收集并在-20℃下储存直至通过液相色谱 - 串联质谱（LC-MS / MS）分析。

[1]. Wolf C, et al. Pharmacodynamic consequences of administration of VLA-4 antagonist CDP323 to multiple sclerosis subjects: a randomized, double-blind phase 1/2 study. PLoS One. 2013;8(3):e58438.

[2]. Chanteux H, et al. In Vitro Hydrolysis and Transesterification of CDP323, an α4β1/α4β7 Integrin Antagonist Ester Prodrug. Drug Metab Dispos. 2014 Jan;42(1):153-61.

[3]. Chanteux H, et al. Cross-Species Differences in the Preclinical Pharmacokinetics of CT7758, an α4β1/α4β7 Integrin Antagonist. Drug Metab Dispos. 2015 Sep;43(9):1381-91.

西仑吉肽 | 环(-RGDfK) | 精-甘-天冬-丝氨酸 | CWHM-12 | ILK-IN-1游离态 | E7820 | GLPG0187 | Firategrast | ATN-161三氟乙酸盐 | 葫芦素B | 依替巴肽 | iRGD肽 | 立他司特 | GSK 3008348盐酸盐 | (S)-2-(2,6-二氯苯酰胺)-3-(2,6-二甲氧基-[1,1-联苯]-4-基)丙酸