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米替福新

米替福新用途

Miltefosine是一种广谱抗微生物,抗利什曼原虫,磷脂剂,通过抑制 PI3K/Akt 活性起作用。

米替福新名称

[ CAS 号 ]:
58066-85-6

[ 中文名 ]:
米替福星

[ 英文名 ]:
Miltefosine

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Miltex
Hexadecyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate
MIL
Miltefosine
hexadecyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate
HPC [VAN]
Miltefosine [BAN:INN]
hexadecylphosphocholine
Impavido
MFCD00133396

米替福新生物活性

[ 描述 ]:

Miltefosine是一种广谱抗微生物,抗利什曼原虫,磷脂剂,通过抑制 PI3K/Akt 活性起作用。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 抗感染 >> HIV

研究领域 >> 感染

[ 靶点 ]

Akt

HIV-1

[体外研究]

用米替福新治疗HIV-1感染的巨噬细胞抑制PH-AktGFP向质膜的募集。由于Miltefosine通过模拟PH结构域抑制Akt,因此Miltefosine很可能与PIP3结合,阻止PH-Akt向膜的募集[1]。米替福新(HePC)在无细胞提取物中抑制来自NIH3T3细胞的蛋白激酶C(PKC),IC50为约7μM。抑制作用对磷脂酰丝氨酸具有竞争性,Ki为0.59μM[2]。米替福新是一种抑制Akt活化的烷基磷脂。米替福新是Akt的直接抑制剂,并且在培养物中诱导初级积液淋巴瘤(PEL)的剂量依赖性抑制,并且还抑制Akt的下游靶标,例如mTOR,导致S6K和S6的磷酸化和活化减少。重要的是,米替福新还抑制不属于mTOR途径的Akt靶标,例如FOXO1,因此预期其治疗效果比单独的mTORC1抑制剂更强[3]。

[体内研究]

将小鼠随机分成5组,每周5天腹膜内注射50mg/kg溶于PBS的Miltefosine或Perifosine,或等体积的载体(PBS)。与溶媒处理的小鼠相比,Miltefosine和Perifosine均抑制肿瘤的生长速度。治疗后第14天,与载体治疗的小鼠相比,哌立福辛和米替福新治疗的小鼠的平均肿瘤体积减少约50％(P <0.04)。肿瘤生长也显着延迟(通过线性混合效应模型分析,对于哌立福芬P <0.04,对于Miltfosine,P≤0.055)。免疫组织化学分析显示,与PBS处理的小鼠相比,来自Miltefosine-和Perifosine处理的小鼠的肿瘤切片中磷酸化核糖体S6蛋白的染色总体减少。这种磷酸化降低与药物治疗动物肿瘤进展的延迟相关[3]。

[激酶实验]

使用ApoAlert Caspase Fluorescent测定试剂盒定量酶活性胱天蛋白酶-3的水平。简而言之，用50μM米替福新，50μM哌立福辛或20nM NVP-BEZ235以及相应的载体对照处理1×10 6 BC-1 PEL细胞。收获细胞并在12小时后裂解。将所有样品的等效微克细胞裂解物与荧光半胱天冬酶-3底物（DEVD-AFC）一起温育。通过胱天蛋白酶-3裂解DEVD释放AFC，其荧光使用FLUOstar OPTIMA荧光计测量，激发和发射滤光器波长分别设定为400和505nm [3]。

[细胞实验]

NIH3T3细胞在补充有10％FCS的DMEM中在95％空气和5％CO 2的潮湿气氛中生长。将细胞以0.5-0.8×10 5个细胞/孔接种在35-mm培养皿（6孔板）上。确定生长18-24小时并确定代表性孔的细胞数（时间0）。通过向细胞或等体积的Tris-HCl添加新鲜制备的米替福新溶液至对照细胞开始实验。孵育60小时后，用电子计数器计数细胞。计算细胞增殖[2]。

[动物实验]

将小鼠[3] PEL细胞在冰冷的磷酸盐缓冲盐水中洗涤，计数，并在100μL与100μL贫化生长因子的基质胶混合的PBS中稀释。将总共1×105至7.5×105个BC-1细胞皮下注射到NOD.CB17-Prkdcscid / J或CB17-Prkdcscid / J小鼠的右胁腹中。隔天监测小鼠的可触及肿瘤（2mm3）的发展，此时开始药物或媒介物治疗，并且每周5天腹膜内（哌立福辛）或通过口服强饲法（罗格列酮，NVP-BEZ235）施用。。使用5至7只小鼠的组来产生PEL肿瘤并用载体或药物混合物处理。每个生物学实验重复多次。对于罗格列酮，使用0.25％甲基纤维素作为载体，并将30mg / kg或60mg / kg罗格列酮悬浮于甲基纤维素中。对于Perifosine和Miltefosine，PBS用作载体，50mg / kg Perifosine或Miltefosine溶解在PBS中。对于NVP-BEZ235，将化合物溶于1：9vol / vol的1-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇300的混合物中。给予40mg / kg剂量的NVP-BEZ235或等体积的载体。使用数字卡尺测量肿瘤直径，并计算肿瘤体积。切除肿瘤并在福尔马林中固定。使用线性模型拟合进行统计分析，其中最大可能性是将个体动物视为随机效应。将大鼠[4]雄性Sprague-Dawley大鼠（体重270-290g）分成5组（n = 5）。治疗组中的大鼠通过胃管饲法以水溶液或MFS-LNCs分散体施用单次10mg / kg口服剂量的米替福新（MFS）。该剂量相当于在校正大鼠后在临床前研究中给小鼠施用的20mg / kg米替福新剂量。给药后，在麻醉下，在含有EDTA的Eppendorf管中以0.5,1,2,4,7,10,24,48,72和216小时的时间间隔通过眼眶丛收集血液样品。然后将血液样品立即以4000rpm离心10分钟。将血浆样品冷冻并保持在-80℃待分析。

[参考文献]

[1]. Chugh P, et al. Akt inhibitors as an HIV-1 infected macrophage-specific anti-viral therapy. Retrovirology. 2008 Jan 31;5:11

[2]. Uberall F, et al. Hexadecylphosphocholine inhibits inositol phosphate formation and protein kinase C activity. Cancer Res. 1991 Feb 1;51(3):807-12.

[3]. Bhatt AP, et al. Dual inhibition of PI3K and mTOR inhibits autocrine and paracrine proliferative loops in PI3K/Akt/mTOR-addicted lymphomas. Blood. 2010 Jun 3;115(22):4455-63.

[4]. Eissa MM, et al. Miltefosine Lipid Nanocapsules for Single Dose Oral Treatment of Schistosomiasis Mansoni: A Preclinical Study. PLoS One. 2015 Nov 17;10(11):e0141788

[相关活性小分子]

米替福新物理化学性质

[ 熔点 ]:
232-234ºC

[ 分子式 ]:
C₂₁H₄₆NO₄P

[ 分子量 ]:
407.568

[ 精确质量 ]:
407.316437

[ PSA ]:
68.40000

[ LogP ]:
3.58

[ 外观性状 ]:
白色至灰白色粉末

[ 储存条件 ]:
room temp

米替福新MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

米替福新毒性和生态

CHEMICAL IDENTIFICATION

RTECS NUMBER :: KH2890000

CHEMICAL NAME :: Ethanaminium, 2-(((hexadecyloxy)hydroxyphosphinyl)oxy)-N,N,N-trimet hyl-, hydroxide, inner salt

CAS REGISTRY NUMBER :: 58066-85-6

BEILSTEIN REFERENCE NO. :: 3690495

LAST UPDATED :: 199712

DATA ITEMS CITED :: 3

MOLECULAR FORMULA :: C21-H46-N-O4-P

MOLECULAR WEIGHT :: 407.65

HEALTH HAZARD DATA

ACUTE TOXICITY DATA

TYPE OF TEST :: LD50 - Lethal dose, 50 percent kill

ROUTE OF EXPOSURE :: Oral

SPECIES OBSERVED :: Rodent - rat

DOSE/DURATION :: 246 mg/kg

TOXIC EFFECTS :: Behavioral - somnolence (general depressed activity) Gastrointestinal - changes in structure or function of salivary glands Nutritional and Gross Metabolic - weight loss or decreased weight gain

REFERENCE :: LPDSAP Lipids. (American Oil Chemists' Soc., POB 5037, Stn. A., Champaign, IL 61820) V.1- 1966- Volume(issue)/page/year: 22,930,1987 ** OTHER MULTIPLE DOSE TOXICITY DATA **

TYPE OF TEST :: TDLo - Lowest published toxic dose

ROUTE OF EXPOSURE :: Oral

SPECIES OBSERVED :: Rodent - rat

DOSE/DURATION :: 560 mg/kg/4W-I

TOXIC EFFECTS :: Kidney, Ureter, Bladder - changes in tubules (including acute renal failure, acute tubular necrosis) Nutritional and Gross Metabolic - weight loss or decreased weight gain Related to Chronic Data - death

REFERENCE :: LPDSAP Lipids. (American Oil Chemists' Soc., POB 5037, Stn. A., Champaign, IL 61820) V.1- 1966- Volume(issue)/page/year: 22,930,1987

TYPE OF TEST :: TDLo - Lowest published toxic dose

ROUTE OF EXPOSURE :: Oral

SPECIES OBSERVED :: Rodent - rat

DOSE/DURATION :: 510 mg/kg/11D-I

TOXIC EFFECTS :: Gastrointestinal - alteration in gastric secretion Nutritional and Gross Metabolic - weight loss or decreased weight gain Related to Chronic Data - death

REFERENCE :: CCPHDZ Cancer Chemotherapy and Pharmacology. (Springer-Verlag New York, Inc., Service Center, 44 Hartz Way, Secaucus, NJ 07094) V.1- 1978- Volume(issue)/page/year: 32,437,1993

米替福新安全信息

[ 符号 ]:

GHS06, GHS08

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H301-H334

[ 警示性声明 ]:
P261-P301 + P310-P342 + P311

[ 个人防护装备 ]:
dust mask type N95 (US);Eyeshields;Faceshields;Gloves

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xn

[ 风险声明 (欧洲) ]:
22-43

[ 安全声明 (欧洲) ]:
36/37

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811 6.1 / PGIII

[ RTECS号 ]:
KH2890000

米替福新制备

【方法一】
化合物(Ⅰ)和十六醇反应，酯化得到磷酸酯(Ⅱ)，再和三甲胺作用，即可得米替福新。

米替福新文献

Cheminformatics analysis of assertions mined from literature that describe drug-induced liver injury in different species.

Chem. Res. Toxicol. 23 , 171-83, (2010)

Drug-induced liver injury is one of the main causes of drug attrition. The ability to predict the liver effects of drug candidates from their chemical structures is critical to help guide experimental...

Alkylphosphocholines and curcumin induce programmed cell death in cutaneous T-cell lymphoma cell lines.

Leuk. Res. 38(1) , 49-56, (2014)

While most patients with early-stage cutaneous T-cell lymphomas (CTCL) have a very good prognosis, the survival of patients with extensive tumour stage and visceral involvement remains extremely poor ...

In vitro drug susceptibility of Leishmania infantum isolated from humans and dogs.

Exp. Parasitol. 135(1) , 36-41, (2013)

Visceral leishmaniasis (VL) caused by parasites of Leishmania donovani complex is a severe human disease which often leads to death if left untreated. Domestic dogs are the main reservoir hosts for zo...

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