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3-[[6-(3-氨基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]苯酚

用途

TWS119 是一种 GSK-3β 特异性抑制剂,IC50 值为 30 nM,同时可激活 wnt/β-catenin 信号通路。

名称

[ CAS 号 ]:
601514-19-6

[ 中文名 ]:
3-[[6-(3-氨基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]苯酚

[ 英文名 ]:
TWS119

[英文别名 ]:

GSK-3beta Inhibitor XII
TWS 119
Neurogenesis Inducer
TWS119

生物活性

[ 描述 ]:

TWS119 是一种 GSK-3β 特异性抑制剂,IC50 值为 30 nM,同时可激活 wnt/β-catenin 信号通路。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> GSK-3

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> GSK-3

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

GSK-3β:30 nM (IC50)

[体外研究]

TWS119在P19EC细胞和原代小鼠ESC中诱导神经元分化。 TWS119与GSK-3β结合,KD为126 nM,调节复合物的活性,触发导致神经元诱导的下游转录事件[1]。 TWS119(<4μM)通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径显着增强γδT细胞的增殖和存活,上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达和抑制裂解的半胱天冬酶-3。 TWS119(0-8μM)诱导CD62L +γδT或CCR5 +γδT细胞表型的产生。 TWS119(0.5,1.0和2μM)以剂量依赖性方式增加颗粒酶B的表达水平。 TWS119还在体外增强γδT细胞对肿瘤细胞的溶细胞活性[3]。

[体内研究]

TWS119(30 mg/kg,ip)可改善rtPA治疗的MCAO大鼠的神经功能并减少神经功能缺损。 TWS119有效缓解脑水肿,减少rtPA治疗大鼠的脑梗塞。 TWS119还有效降低rtPA处理的MCAO大鼠的血脑屏障通透性,并减弱缺血脑组织中rtPA诱导的出血。此外,TWS119激活Wnt /β-Catenin信号通路并增加Claudin-3和ZO-1的表达[2]。

[细胞实验]

将PBMC与帕米膦酸二钠一起培养8天，然后用或不用1.5μM羧基荧光素琥珀酰亚胺酯（CFSE）标记细胞，然后将CFSE标记的细胞接种在6孔板（2.5×10 6细胞/孔）中，接着用各种浓度的TWS119持续72小时。使用自动细胞计数器评估培养细胞的总数，并通过流式细胞术检查γδT细胞增殖[3]。

[动物实验]

将所有大鼠随机分成如下四组：假手术组 - 大鼠采用相同的手术方法，但未插入细丝，并且他们接受1mL二甲基亚砜（1％DMSO的盐水溶液）;载体组 - 大鼠经历MCAO并接受1mL DMSO; rtPA组大鼠在MCAO后4小时接受MCAO并接受rtPA（10 mg / kg，Actilyse®）;并且rtPA + TWS119组大鼠在MCAO后4小时rtPA注射后立即接受MCAO并接受腹膜内TWS119（30 mg / kg，溶于1 mL 1％DMSO）[2]。

[参考文献]

[1]. Ding S, et al. Synthetic small molecules that control stem cell fate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jun 24;100(13):7632-7. Epub 2003 Jun 6.

[2]. Wang W, et al. GSK-3β inhibitor TWS119 attenuates rtPA-induced hemorrhagic transformation and activates the Wnt/β-catenin signaling pathway after acute ischemic stroke in rats. Mol Neurobiol. 2016 Dec;53(10):7028-7036. Epub 2015 Dec 15.

[3]. Chen YQ, et al. Wnt pathway activator TWS119 enhances the proliferation and cytolytic activity of human γδT cells against colon cancer. Exp Cell Res. 2017 Nov 16. pii: S0014-4827(17)30587-6.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
646.0±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₈H₁₄N₄O₂

[ 分子量 ]:
318.329

[ 闪点 ]:
344.5±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
318.111664

[ PSA ]:
97.05000

[ LogP ]:
3.54

[ 外观性状 ]:
light yellow solid

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.753

[ 储存条件 ]:
Desiccate at +4°C

安全信息

[ 符号 ]:

GHS07

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H302-H319

[ 警示性声明 ]:
P280-P301 + P312 + P330-P305 + P351 + P338-P337 + P313

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

3-[[6-(3-氨基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]苯酚

用途

名称

生物活性

物理化学性质

安全信息

合成路线

详细合成路线

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