司拉德帕

Seladelpar 是一种口服有效的 (半数效应浓度 EC50 为 2 nM), 特异性 PPAR-δ 激动剂。

研究领域 >> 代谢疾病

PPAR-δ:2 nM (EC50)

PPAR-α:1600 nM (EC50)

Seladelpar(MBX-8025)是一种口服活性,有效(2 nM),特异性(分别与PPAR-α或PPAR-γ受体相比,分别为750倍和> 2500倍)PPAR-δ激动剂正在开发中脂质改变剂[1]。 Seladelpar是一种有效的选择性PPAR-δ激动剂(50％效应浓度,人PPAR-δ= 2 nM,PPAR-α= 1,600 nM),对胰岛素抵抗,糖尿病和致动脉粥样硬化血脂异常有显着作用[2]。

从断奶开始,将雌性Alms1突变体(foz/foz)小鼠和野生型同窝小鼠喂食致动脉粥样硬化饮食16周;然后将组(n = 8-12)随机化以通过管饲法接受Seladelpar(10mg/kg)或载体(1％甲基纤维素)8周。尽管体重略有改变,Seladelpar使foz/foz小鼠的高血糖,高胰岛素血症和葡萄糖处理正常化。在载体处理的foz/foz小鼠中血清丙氨酸氨基转移酶范围为300-600U/L; Seladelpar使丙氨酸氨基转移酶减少50％。此外,Seladelpar使血清脂质和肝脏游离胆固醇和其他脂毒性脂质水平正常化,这些脂质在载体处理的foz/foz中比野生型小鼠增加。这消除了肝细胞的气球和细胞凋亡,大大减少了脂肪变性和肝脏炎症,并改善了肝纤维化。在载体处理的foz/foz小鼠中,平均非酒精性脂肪肝疾病活动评分为6.9,表明非酒精性脂肪性肝炎(NASH); Seladelpar在所有foz/foz小鼠中逆转NASH(非酒精性脂肪肝疾病活动评分3.13)。在致动脉粥样硬化的饮食喂养的Wt小鼠中,施用Seladelpar使体重减少~18％(P <0.05)。相比之下,Seladelpar对致动脉粥样硬化饮食喂养的foz/foz小鼠的体重影响极小。这些动物在16周后发展为严重的高血糖,高胰岛素血症和全身胰岛素抵抗(P <0.05); Seladelpar显着改善了这些指数(P <0.05)。腹腔注射葡萄糖后,载体处理的血糖达到~32mM,而Seladelpar处理的foz/foz小鼠的血糖达到~14mM(P <0.05); Seladelpar处理的foz/foz小鼠血糖消失曲线下面积相应较低(P <0.05)。 Seladelpar对致动脉粥样硬化饮食喂养的Wt小鼠的葡萄糖处理产生相似的相似作用(P <0.05)[2]。

小鼠[2]从断奶（第4周），Alms1突变体（foz / foz）NOD.B10小鼠或Wt同窝小鼠（两组雌性小鼠）喂食致动脉粥样化饮食（23％脂肪，0.2％胆固醇和45％简单碳水化合物）自由采食; 4.78千卡/克可消化能量16周，之后随机分组（n = 8-12只小鼠/组）至每日一次口服（通过强饲法），持续8周的Seladelpar（10 mg / 1％甲基纤维素）或载体（对照）。将动物饲养在12小时光照/黑暗循环和22℃的恒温下并接受最大程度的人文关怀[2]。

[1]. Bays HE, et al. MBX-8025, a novel peroxisome proliferator receptor-delta agonist: lipid and other metabolic effects in dyslipidemic overweight patients treated with and without atorvastatin. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Sep;96(9):2889-97.

[2]. Haczeyni F, et al. The selective peroxisome proliferator-activated receptor-delta agonist seladelpar reverses nonalcoholic steatohepatitis pathology by abrogating lipotoxicity in diabetic obese mice. Hepatol Commun. 2017 Jul 31;1(7):663-674.

2-氯-5-硝基-N-苯基苯酰胺 | 维生素A酸； 视黄酸 | GFT505 | GW-501516 | 曲格列酮 | T0070907 | Pemafibrate | CDDO-Im | 匹立尼酸 | 2-(4-(((2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基噻唑-5-基)甲基)硫代)-2-甲基苯氧基)乙酸 | N-(2-苯甲酰基苯基)-O-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基]-L-酪氨酸 | 2,5-二氯-N-(2-甲基-4-硝基苯基)苯磺酰胺 | 淫羊藿苷 | 大豆苷元 | 漆黄素