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N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯磺酰胺

用途

TG101209 是一种选择性的,有效的 JAK2 抑制剂,IC50 值为 6 nM；同时能抑制 Flt3,和 RET 的活性,IC50 值分别为 25 nM 和 17 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
936091-14-4

[ 中文名 ]:
N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯磺酰胺

[ 英文名 ]:
TG101209

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

1M3
Kinome_702
TG101209

生物活性

[ 描述 ]:

TG101209 是一种选择性的,有效的 JAK2 抑制剂,IC50 值为 6 nM；同时能抑制 Flt3,和 RET 的活性,IC50 值分别为 25 nM 和 17 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

JAK2:6 nM (IC50)

JAK3:169 nM (IC50)

RET:17 nM (IC50)

FLT3:25 nM (IC50)

[体外研究]

TG101209是一种口服生物可利用的小分子ATP竞争性抑制剂,可用于几种酪氨酸激酶。 TG101209抑制表达JAK2V617F或MPLW515L突变的Ba/F3细胞的生长,IC50为200nM。在表达人JAK2V617F的急性髓性白血病细胞系中,TG101209诱导细胞周期停滞和凋亡,并抑制JAK2V617F,STAT5和STAT3的磷酸化。 TG101209抑制来自携带JAK2V617F或MPL515突变的原代祖细胞的造血集落的生长[1]。 TG101209显着降低STAT5磷酸化而不影响STAT5蛋白的总量[2]。 TG101209抑制存活蛋白并减少HCC2429和H460肺癌细胞中STAT3的磷酸化。 TG101209在体外导致HCC2429和H460肺癌细胞的放射增敏[3]。最近的一项研究表明,TG101209消除了BCR-JAK2和STAT5的磷酸化,降低了Bcl-xL的表达并引发了转化的Ba/F3细胞的凋亡[4]。

[体内研究]

TG101209(100 mg/kg)有效延长JAK2V617F诱导的疾病(10天)的存活。与安慰剂治疗的动物相比,TG101209治疗的动物在第+11至20％时表现出统计学上显着的,剂量依赖性的循环肿瘤细胞负荷减少[1]。

[细胞实验]

简而言之，将约2×103个细胞接种到具有指定浓度的TG101209的100mL RPMI-1640生长培养基中的微量滴定板孔中。根据制造商的指南，使用细胞增殖试剂盒II（XTT）以24小时的间隔定量细胞的相对生长。温育后，向孔中加入20mL XTT并孵育4-6小时。有色甲product产物在450nm处用分光光度法测量，在650nm处校正，并使用GraphPad Prism 4.0软件测定IC 50值。对数据进行非线性回归拟合分析，并将IC 50值确定为抑制增殖50％的浓度。所有实验一式三份进行，结果标准化为未处理细胞的生长。

[动物实验]

向严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠静脉内注射表达JAK2V617F（Ba / F3-V617F-GFP）的10倍106分选的GFP阳性BaF / 3细胞。 TG101209在肿瘤细胞输注后第+3天开始以指定剂量口服管饲，并在第+20天结束。在肿瘤细胞注射后第+11天，通过来自接受载体的小鼠的末端心脏出血收集1mL血液，并且通过来自三个六小鼠组中的每一个的非致死性眼眶收集来收集0.1mL血液。用10,30或100mg / kg bid（每天两次）TG101209，并在剂量组内合并样品。通过Ficoll缓冲离心法（600RCF和30分钟）分离血液单核细胞。对分离的细胞进行FACS分析以确定GFP阳性肿瘤细胞（即Ba / F3-V617F-GFP细胞）的百分比。

[参考文献]

[1]. Pardanani A, et al. TG101209, a small molecule JAK2-selective kinase inhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations. Leukemia. 2007 Aug;21(8):1658-68.

[2]. Ma AC, et al. A novel zebrafish jak2a(V581F) model shared features of human JAK2(V617F) polycythemia vera. Exp Hematol. 2009 Dec;37(12):1379-1386.e4.

[3]. Sun Y, et al. Inhibition of JAK2 signaling by TG101209 enhances radiotherapy in lung cancer models. J Thorac Oncol. 2011 Apr;6(4):699-706.

[4]. Cuesta-Dominguez A, et al. Transforming and tumorigenic activity of JAK2 by fusion to BCR: molecular mechanisms of action of a novel BCR-JAK2 tyrosine-kinase. PLoS One. 2012;7(2):e32451

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
703.1±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₆H₃₅N₇O₂S

[ 分子量 ]:
509.667

[ 闪点 ]:
379.0±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
509.257294

[ PSA ]:
114.10000

[ LogP ]:
2.46

[ 外观性状 ]:
白色至灰色固体

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.622

[ 储存条件 ]:
-20℃

N-(1,1-二甲基乙基)-3-[[5-甲基-2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]苯磺酰胺

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