艾沙佐米

Ixazomib (MLN2238) 是一种有效的选择性的可逆蛋白酶体 (proteasome)抑制剂,抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样蛋白水解 (β5) 位点,IC50 为 3.4 nM,Ki 为 0.93 nM。

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研究领域 >> 癌症

IC50: 3.4 nM (20S proteasome)[1] Ki: 0.93 nM (20S proteasome)[1]

Ixazomib(MLN2238)是N-封端的二肽基亮氨酸硼酸,优先结合并抑制20S蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样蛋白水解(β5)位点,IC50值为3.4 nM(Ki为0.93 nM)。在较高浓度下,伊沙唑嗪(MLN2238)也抑制半胱天冬酶样(β1)和胰蛋白酶样(β2)蛋白水解位点(IC50分别为31和3,500 nM)。在多种哺乳动物细胞系中进行细胞活力研究,以比较伊沙唑米(MLN2238)与硼替佐米的体外抗增殖作用。用A375(肺),H460(肺),HCT-116(结肠)和HT-29(结肠)细胞进行的研究显示两种化合物的LD50值相似,范围为4-58nM [1]。

Ixazomib(MLN2238)显示CWR22异种移植模型中的抗肿瘤活性。将静脉注射14mg/kg或静脉内注射7mg/kg的伊沙唑米(MLN2238)的抗肿瘤作用与静脉注射0.8mg/kg或每周两次方案静脉注射0.4mg/kg的硼替佐米进行比较。 Ixazomib(MLN2238)和硼替佐米的高剂量在该模型中显示出相似的抗肿瘤活性(分别为T/C = 0.36和0.44)。然而,与0.5 MTD剂量的硼替佐米相比,Ixazomib(MLN2238)(7 mg/kg)显示出更高的疗效(0.4 mg/kg; T/C = 0.49,分别比T/C = 0.79)Ixazomib (MLN2238)显示时间依赖性可逆蛋白酶体抑制;然而,Ixazomib(MLN2238)的蛋白酶体解离半衰期(t1/2)确定为18分钟[1]。

将Calu-6细胞在含有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的MEM中培养，并在实验开始前1天以384孔板中的10,000个细胞/孔接种。对于IC50测定，将细胞用不同浓度的硼替佐米或伊沙唑米在DMSO（0.5％终浓度，v / v）中在37℃处理1小时。对于可逆性实验，将细胞用1μM硼替佐米或伊沙唑嗪（MLN2238）在37℃处理30分钟，然后在培养基中洗涤三次以除去化合物。将细胞在37℃下再温育4小时，然后除去培养基并用新鲜培养基替换。通过使用Proteasome-Glo测定试剂在荧光素酶存在下监测胰凝乳蛋白酶样底物Suc-LLVY-氨基荧光素的水解来评估蛋白酶体活性。使用LEADseeker仪器[1]测量发光。

小鼠[1]大约8至11周龄的雄性CB17-SCID小鼠皮下接种右侧背侧新切除的CWR22肿瘤片段（~20mg）。使用以下公式计算平均肿瘤体积（MTV）：0.5×（长度×宽度2）。当MTV达到约150至200mm 3时，在给药前将动物随机分入治疗组（每组n = 10）。通过计算研究结束时其MTV的对照（T / C）比率的治疗，在研究结束时确定抗肿瘤活性。大鼠[1]为了确定伊曲单抗和硼替佐米在第二物种中的药代动力学特征，给Sprague-Dawley大鼠施用0.3或0.2mg / kg的单次静脉内剂量的伊沙唑（MLN2238）或0.2mg / kg的硼替佐米。与Bortezomib（AUC0-48h为206 h•ng / mL）相比，Ixazomib剂量均提供更高的血浆暴露（分别为0和0.3 mg / kg剂量时，AUC0-48h分别为704和1,070 h•ng / mL），证实与Bortezomib相比，Ixazomib（MLN2238）在啮齿动物中也具有改善的血浆暴露。

[1]. Kupperman E, et al. Evaluation of the proteasome inhibitor MLN9708 in preclinical models of human cancer. Cancer Res. 2010 Mar 1;70(5):1970-80.

蛋白酶体抑制剂 | 雷公藤红素; 南蛇藤素 | ONX-0914 | 胃蛋白酶抑制剂 | 环氧酶素 | 钙蛋白酶抑制剂I | (R)-2,2'-(2-(1-(2-(2,5-二氯苯甲酰胺)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊环-4,4-二基)二乙酸 | Oprozomib (ONX 0912) | PD150606 | Delanzomib | RA190 | Capzimin | 甲磺酸加贝酯 | PI-1840 | VR23