AV-412

AV-412 (MP412) 是 EGFR 抑制剂,抑制EGFR,EGFRL858R,EGFRT790M,EGFRL858R/T790M 和 ErbB2的 IC50 值分别为0.75,0.5,0.79,2.3,19 nM。

研究领域 >> 癌症

EGFR:0.75 nM (IC50)

EGFRL858R:0.5 nM (IC50)

EGFRT790M:0.79 nM (IC50)

EGFRL858R/T790M:2.3 nM (IC50)

ErbB2:19 nM (IC50)

AV-412抑制EGFR和ErbB2的自身磷酸化,IC50分别为43和282 nM。 AV-412还抑制表皮生长因子(EGF)依赖性细胞增殖,IC50为100 nM。 AV-412在吉非替尼耐药的H1975细胞系中消除EGFR信号传导,该细胞系在EGFR中具有L858R和T790M的双重突变[1]。

在使用癌症异种移植模型的动物研究中,AV-412(30mg/kg)显示完全抑制分别过表达EGFR和ErbB2的A431和BT-474细胞系的肿瘤生长。 AV-412以与其抗肿瘤功效相对应的剂量抑制EGFR和ErbB2的自磷酸化。当应用各种给药方案时,AV-412对每日和每隔一天的时间表显示出显着的效果,但不是每周一次的时间表,这表明频繁给药对于该化合物是优选的。此外,AV-412对过表达ErbB2的乳腺癌KPL-4细胞系显示出显着的抗肿瘤作用,该细胞系对吉非替尼耐药[1]。

使用EGFR，EGFRL858R，EGFRT790M，EGFRL858R / T790M的重组细胞内激酶结构域和来自A431细胞膜的纯化EGFR。激酶反应在8mM MOPS（pH 7.0），0.2mM乙二胺四乙酸（EDTA），10mM MnCl 2,10mM Mg乙酸盐，0.1mg / mL聚（Glu，Tyr）4：1，[γ33P-ATP]中进行。和5-10 mU的酶，除了250μM的GGMEDIYFEFMGGKKK肽底物用于EGFRT790M。通过添加ATP引发磷酸化，并使其在室温下进行40分钟。通过加入3％磷酸终止反应，然后将等份的反应混合物点在滤垫上。在漂洗去除非特异性结合的肽后，对滤光片进行闪烁计数[1]。

为了测试AV-412对生长因子依赖性细胞增殖的影响，A431和A7r5细胞在1 ng / mL表皮生长因子和50 ng / mL血小板衍生生长因子的存在下于37°C培养24小时。 ， 分别。测量此期间的3H-胸苷掺入[1]。

小鼠：对于研究与针对TE-8肿瘤的功效相关的给药方案的研究，AV-412每天一次，每隔一天或每周一次给药，持续2周。最终治疗后1天处死小鼠，解剖肿瘤并称重。为了评估肿瘤磷酸化，给予荷瘤小鼠单次给予AV-412，并在4小时后解剖肿瘤[1]。

[1]. Suzuki T, et al. Pharmacological characterization of MP-412 (AV-412), a dual epidermal growth factor receptorand ErbB2 tyrosine kinase inhibitor. Cancer Sci. 2007 Dec;98(12):1977-84.

奥斯替尼 | Tyrphostin B42 (AG-490) | 来那替尼 | 染料木素 | (-)-表没食子儿茶素没食子酸酯 | 4-(3-氯苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐 | 达克替尼 | 图卡蒂尼(伊尔比尼替尼,ONT-380) | 波齐奥替尼(HM781-36B) | 奥莫替尼 | AZD 8931 | AZD-3759 | 吡咯替尼 | 卡纽替尼二盐酸盐 | (3R,4R)-4-氨基-1-[[4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]甲基]哌啶-3-醇