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6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮苯磺酸盐

用途

R406 是一种ATP竞争性的 Syk 抑制剂,Ki 为 30 nM,有效抑制 Syk 激酶活性,IC50 为 41 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
841290-81-1

[ 中文名 ]:
6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮苯磺酸盐

[ 英文名 ]:
R406

[英文别名 ]:

生物活性

[ 描述 ]:

R406 是一种ATP竞争性的 Syk 抑制剂,Ki 为 30 nM,有效抑制 Syk 激酶活性,IC50 为 41 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SYK

[ 靶点 ]

Ki: 30 nM (Syk)[1] IC50: 41 nM (Syk)[1]


[体外研究]

R406还对腺苷A3受体具有拮抗活性,IC50估计为93 nM [1]。在Ramos B淋巴瘤细胞中,B细胞受体(BCR)交联诱导B细胞接头蛋白(BLNK)的强烈磷酸化,其通过添加Syk抑制剂R406而消除。另外,R406显着减少源自移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)患者的EBV +细胞系中的组成型Syk信号传导,称为SLCL。因此,R406抑制Syk活化[2]。

[体内研究]

与载体对照相比,在免疫复合物攻击前1小时施用R406对小鼠进行预防性治疗,使皮肤反向被动Arthus反应分别在1和5mg/kg下降低约72％和86％。用R406处理1或5mg/kg R406后提取的外渗染料的净光密度读数分别从0.14(载体)降至0.04或0.02(p <0.01)[1]。

[激酶实验]

进行荧光偏振反应。对于Kidetermination，在DMSO或R406存在下，在125,62.5,31.25,15.5或7.8nM下，在200μM（2倍连续稀释）的8种不同ATP浓度下建立重复的200μL反应。在不同的时间点，取出20μL的每个反应并淬灭以停止反应。对于每种浓度的R406，测定每种ATP浓度下的反应速率并相对于ATP浓度作图，以确定表观Km和Vmax（最大速率）。最后，将表观Km（或表观Km / Vmax）相对于抑制剂浓度作图，以确定Ki。使用Prism和Prism酶动力学程序进行所有数据分析[1]

[细胞实验]

将细胞（0.5-1×10 6个细胞/ mL）接种于小分子抑制剂R406，LY294002或PD98059（0-10μM）或等量载体（DMSO，0-1：1000）的系列稀释液中。在37℃培养总共96小时48小时后补充药物和培养基。使用碘化丙啶进行细胞周期分析。使用膜联蛋白V增强的GFP（EGFP）凋亡检测试剂盒测定凋亡细胞的百分比。在FACScan流式细胞仪上分析数据[2]。

[动物实验]

小鼠[1]用含有1％伊文思蓝染料的盐水（10mg / kg）中的1％卵清蛋白（OVA）静脉内攻击小鼠。 10分钟后，用异氟烷麻醉小鼠并在背外侧剃毛。将兔抗OVA IgG（50μg/25μL）皮内注射到背部的左侧三个相邻位置。在相同动物的相对侧上三次注射兔多克隆IgG（50μg/25μL）作为对照。在抗体/抗原攻击前60分钟向动物施用R406（1和5mg / kg）或载体（67％PEG 400）。攻击后4小时，对动物实施安乐死，并通过测量染料外渗到周围组织中来评估皮肤组织的水肿和炎症。将注射部位的打孔活组织检查（8mm）在2mL甲酰胺中于80℃温育过夜。在OD610下通过分光光度法测量外渗伊文思蓝染料的浓度。

[参考文献]

[1]. Braselmann S, et al. R406, an orally available spleen tyrosine kinase inhibitor blocks fc receptor signaling and reduces immune complex-mediated inflammation. J Pharmacol Exp Ther, 2006, 319(3), 998-1008.

[2]. Hatton O, et al. Syk-induced phosphatidylinositol-3-kinase activation in Epstein-Barr virus posttransplant lymphoproliferative disorder. Am J Transplant. 2013 Apr;13(4):883-90.

[3]. Kitai M, et al. Effects of a spleen tyrosine kinase inhibitor on progression of the lupus nephritis in mice. J Pharmacol Sci. 2017 May;134(1):29-36.


[相关活性小分子]

GS-9973 | 赛度替尼 | 白皮杉醇； 比杉特醇 | BAY 61-3606二盐酸盐 | R788六水合二钠 | PRT062607盐酸盐 | TAK-659盐酸盐 | PRT-060318 | R406(游离的) | RO9021 | ASN-002 | MNS | R112

物理化学性质

[ 分子式 ]:
C28H29FN6O8S

[ 分子量 ]:
628.629

[ 精确质量 ]:
628.175171

[ PSA ]:
198.22000

[ LogP ]:
5.22730

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 储存条件 ]:
-20℃

安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
N

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