149647-78-9

• 常用中文名：伏立诺他
• 常用英文名：Vorinostat(SAHA)
• CAS号：149647-78-9
• 分子式：C₁₄H₂₀N₂O₃
• 分子量：264.320
• 相关类别： 生物化工 抑制剂 表观遗传学(Epigenetics) HDAC 抑制剂
• 发布时间：2018-08-05 18:42:24
• 更新时间：2024-01-02 18:08:37
• Vorinostat 是一种有效的,可口服的 HDAC1,HDAC2,HDAC3 (Class I),HDAC7 (Class II) 和 Class IV (HDAC11) 的抑制剂,对 HDAC1/3 的 ID50 值分别为 10 nM 和 20 nM。
• 伏立诺他是组蛋白去乙酰化酶抑制剂。 伏立诺他是具有抗肿瘤活性的合成异羟肟酸衍生物。 这允许异羟肟酸部分螯合位于HDAC催化袋中的锌离子，从而抑制脱乙酰化并导致高乙酰化组蛋白和转录因子的积累。 组蛋白的超乙酰化导致细胞周期蛋白依赖性激酶p21的上调，然后G1停滞。 非组蛋白蛋白质如肿瘤抑制因子p53，α微管蛋白和热休克蛋白90的超乙酰化产生额外的抗增殖作用。 该试剂还诱导细胞凋亡并使肿瘤细胞对细胞死亡过程敏感。 伏立诺他穿过血脑屏障。

名称

• 中文名: 伏立诺他
• 英文名: vorinostat
• 中文别名: N-羟基-N'-苯基辛二酰胺; 辛烷二酰胺,N1-羟基-N8-苯基; 异羟肟酸
• 英文别名: SAHA; Suberoylanilidehydroxamic Acid; N-Hydroxy-N'-phenyloctanediamide; M344; Vorinostat/SAHA; Vorinostat; suberoylanilide hydroxamic acid; suberanilohydroxamic acid; Zolinza; Octanediamide, N-hydroxy-N-phenyl-

物化性质

• 密度: 1.2±0.1 g/cm3
• 熔点: 161-162°C
• 分子式: C₁₄H₂₀N₂O₃
• 分子量: 264.320
• 精确质量: 264.147400
• PSA: 78.43000
• LogP: 0.86
• 外观性状: 白色结晶固体
• 折射率: 1.567
• 储存条件: -20°C Freezer
• 水溶解性: 水溶性：实际上不溶；水溶解度：1,167 mg/l 25 °C；微溶：丙酮,乙醇
• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

  2.氢键供体数量:3

  3.氢键受体数量:3

  4.可旋转化学键数量:8

  5.互变异构体数量:12

  6.拓扑分子极性表面积78.4

  7.重原子数量:19

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:276

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:0

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

生物活性

• 描述: Vorinostat 是一种有效的,可口服的 HDAC1,HDAC2,HDAC3 (Class I),HDAC7 (Class II) 和 Class IV (HDAC11) 的抑制剂,对 HDAC1/3 的 ID50 值分别为 10 nM 和 20 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> HDAC
  信号通路 >> 表观遗传学 >> HDAC
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  HDAC1:10 nM (ID50)

  HDAC3:20 nM (ID50)

  HDAC2

  HDAC7

  HDAC11

  Mitophagy

  Autophagy

• 体外研究: 伏立诺他在处理24小时后已经以低剂量(3μM)有效抑制MES-SA细胞生长。 HDAC I类(HDAC2和3)以及II类(HDAC7)优先受这种治疗的影响。伏立诺他显着增加MES-SA细胞中p21WAF1的表达和凋亡[1]。 Vorinostat抑制SK-N-SH和SK-N-Be(2)C,IC25值分别为1μM和0.5μM[2]。
• 体内研究: 在注射5×106 MES-SA细胞的裸鼠中,Vorinostat(50 mg/kg /天)可使肿瘤生长减少50％以上[1]。
• 细胞实验: 通过使用RIPA缓冲液（25mM Tris-HCl pH 7.6,150mM NaCl，1％NP-40,1％脱氧胆酸钠，0.1％SDS）制备细胞裂解物，并通过Bio-Rad DC蛋白质测定法测定蛋白质浓度。 。通过SDS-PAGE分离蛋白质裂解物并转移至硝酸纤维素膜。使用以下抗体和稀释液：兔抗HDAC1（1μg/ mL）;兔抗HDAC2（1μg/ mL）;兔抗HDAC3（9μg/ mL）;兔抗HDAC7（3μg/ mL）;小鼠抗p21WAF1（0.5μg/ mL）。作为二抗，兔抗小鼠和猪抗兔HRP偶联抗体的终浓度为1μg/ mL。在4℃下过夜温育用于所有一抗，然后洗涤并在室温下用二抗孵育2小时。通过增强的化学发光测定使特异性蛋白质条带可视化。为了证明蛋白质样品的等量加载，所有蛋白质印迹都被探测β-微管蛋白。
• 动物实验: 用异氟醚麻醉12周龄雄性小鼠（n = 14），并将5×106个MES-SA细胞皮下注射到动物的右侧腹中。来自对照组的小鼠接受含有300μL空HOP-β-CD（2-羟丙基-β-环糊精）囊泡的安慰剂。另一组小鼠接受溶解于HOP-β-CD中的伏立诺他，浓度为50mg / kg /天。从注射MES-SA肿瘤细胞后第4天开始腹膜内施用空囊泡和伏立诺他。每周两次估计小鼠体重和肿瘤大小（w2×l×0.52;通过卡尺测量）。将所有小鼠治疗21天，然后通过颈椎脱位处死。将每个肿瘤作为整体分离，并确定不同的肿瘤参数。最后，将肿瘤切片冷冻保存并将福尔马林固定（4％）用于进一步分析。
• 参考文献:

  [1]. Hrzenjak A et al. Histone deacetylase inhibitor vorinostat suppresses the growth of uterine sarcomas in vitro and in vivo. Mol Cancer. 2010 Mar 4;9:49.

  [2]. Lautz TB, et al. The effect of vorinostat on the development of resistance to Doxorubicin in neuroblastoma.PLoS One. 2012;7(7):e40816.

  [3]. Richon VM, et al. A class of hybrid polar inducers of transformed cell differentiation inhibits histone deacetylases. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Mar 17;95(6):3003-7.

  [4]. Xu WS, et al. Histone deacetylase inhibitors: molecular mechanisms of action. Oncogene. 2007 Aug 13;26(37):5541-52.

  [5]. Pérez-Cañamás A, et al. Sphingomyelin-induced inhibition of the plasma membrane calcium ATPase causes neurodegeneration in type A Niemann-Pick disease. Mol Psychiatry. 2017 May;22(5):711-723.

  [6]. Wang J, et al. Snail determines the therapeutic response to mTOR kinase inhibitors by transcriptional repression of 4E-BP1. Nat Commun. 2017 Dec 20;8(1):2207.

MSDS

N-羟基-N'-苯基辛二酰胺 修改号码：4 模块1. 化学品 产品名称： N-Hydroxy-N'-phenyloctanediamide 修改号码： 4 模块2. 危险性概述 GHS分类 　物理性危害未分类 　健康危害 生殖毒性 第2级 　环境危害未分类 GHS标签元素 　图标或危害标志 　信号词警告 　危险描述怀疑会损害生育能力或胎儿 　防范说明 [预防]使用前获取特定手册。 处理前必须阅读并理解所有安全措施。 使用个人所需的防护用具。 [急救措施] 如接触到或相关接触：求医/就诊。 [储存]存放处须加锁。 [废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。 模块3. 成分/组成信息 单一物质/混和物单一物质 化学名(中文名)： N-羟基-N'-苯基辛二酰胺 百分比： >98.0%(LC)(N) CAS编码： 149647-78-9 俗名： SAHA , Suberoylanilidehydroxamic Acid , Vorinostat 分子式： C14H20N2O3 模块4. 急救措施 吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。求医/就诊。 N-羟基-N'-苯基辛二酰胺 修改号码：4 模块4. 急救措施 皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用大量肥皂和水轻轻洗。 求医/就诊。 眼睛接触：用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。 求医/就诊。 食入： 求医/就诊。漱口。 紧急救助者的防护：救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。 模块5. 消防措施 合适的灭火剂：干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳 特殊危险性：小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。 特定方法：从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。 非相关人员应该撤离至安全地方。 周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。 消防员的特殊防护用具：灭火时，一定要穿戴个人防护用品。 模块6. 泄漏应急处理 个人防护措施，防护用具， 使用特殊的个人防护用品（针对有毒颗粒的P3过滤式空气呼吸器）。远离溢出物/泄露 紧急措施：处并处在上风处。 泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。 环保措施：防止进入下水道。 控制和清洗的方法和材料：清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的 法律法规处置。 模块7. 操作处置与储存 处理 技术措施：在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手 和脸。 注意事项：如果可能，使用封闭系统。如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。 操作处置注意事项：避免所有部位的接触！ 贮存 储存条件：保持容器密闭。冷冻储存。 存放处须加锁。 远离不相容的材料比如氧化剂存放。 热敏 包装材料：依据法律。 模块8. 接触控制和个体防护 工程控制：尽可能安装封闭体系或局部排风系统。同时安装淋浴器和洗眼器。 个人防护用品 　呼吸系统防护： 防尘面具，自携式呼吸器（SCBA），供气呼吸器等。使用通过政府标准的呼吸器。依 据当地和政府法规。 　手部防护：防渗手套。 　眼睛防护：护目镜。如果情况需要，佩戴面具。 　皮肤和身体防护：防渗防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。 模块9. 理化特性 固体 外形（20°C）： 外观： 晶体-粉末 颜色：白色类白色 N-羟基-N'-苯基辛二酰胺 修改号码：4 模块9. 理化特性 气味：无资料 pH: 6.6 (saturated aq soln.) 熔点： 155°C 沸点/沸程无资料 闪点：无资料 爆炸特性 　爆炸下限：无资料 　爆炸上限：无资料 密度：无资料 溶解度：微溶于： 乙醇 丙酮 异丙醇 极微溶于： 水 (1167mg/L, 25°C) 不溶于： 二氯甲烷 log水分配系数 = 1.44 模块10. 稳定性和反应性 化学稳定性：一般情况下稳定。 危险反应的可能性：未报道特殊反应性。 须避免接触的物质氧化剂 危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx) 模块11. 毒理学信息 急性毒性：无资料 对皮肤腐蚀或刺激：无资料 对眼睛严重损害或刺激：无资料 生殖细胞变异原性：无资料 致癌性： IARC =无资料 NTP =无资料 生殖毒性：无资料 RTECS 号码: RG8835000 模块12. 生态学信息 生态毒性： 鱼类：无资料 甲壳类：无资料 藻类：无资料 残留性 / 降解性：无资料 潜在生物累积 （BCF):无资料 土壤中移动性 　log水分配系数： 1.44 　土壤吸收系数 （Koc）：无资料 　亨利定律 1.25 x 10-9 constant(PaM3/mol): 模块13. 废弃处置 如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中 焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。 模块14. 运输信息 联合国分类：与联合国分类标准不一致 N-羟基-N'-苯基辛二酰胺 修改号码：4 模块14. 运输信息 UN编号：未列明 模块15. 法规信息 《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、 生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。 模块16 - 其他信息 N/A

安全

• 符号: GHS08
• 信号词: Danger
• 危害声明: H341-H360
• 警示性声明: P201-P281-P308 + P313
• 危害码 (欧洲): T,Xn
• 风险声明 (欧洲): R61:May cause harm to the unborn child. R20/21:Harmful by inhalation and in contact with skin . R36:Irritating to the eyes. R36/37/38:Irritating to eyes, respiratory system and skin . R20/21/22:Harmful by inhalation, in contact with skin and if swallowed .
• 安全声明 (欧洲): S53-S45-S24/25-S22
• 危险品运输编码: UN 2265 3/PG 3
• WGK德国: 3
• RTECS号: SJ7453000
• 海关编码: 29349990

合成路线

上下游产品

上游产品  6
149648-52-2 162853-41-0 505-48-6 149647-86-9
3946-32-5 10521-06-9
下游产品  0

制备

辛二酸在乙酸酐作用下分子内脱水生成辛二酸酐，与苯胺在乙酸乙酯中于0℃开环酰胺化得辛二酸单酰苯胺，再经甲醇酯化和盐酸羟胺胺解，得抗肿瘤药伏立诺他，总收率约65％。 《中国医药工业杂志》 2009年第40卷第7期,481-483页

海关

海关编码	2924299090
中文概述	2924299090. 其他环酰胺（包括环氨基甲酸酯）（包括其衍生物以及他们的盐）. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:30.0%
申报要素	品名, 成分含量, 用途, 包装
Summary	2924299090. other cyclic amides (including cyclic carbamates) and their derivatives; salts thereof. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:30.0%