284461-73-0

• 常用中文名：索拉非尼
• 常用英文名：Sorafenib
• CAS号：284461-73-0
• 分子式：C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃
• 分子量：464.825
• 相关类别： 原料药 循环系统用药 抗高血压病药
• 发布时间：2018-02-05 08:00:00
• 更新时间：2024-01-02 17:20:16
• Sorafenib (Bay 43-9006) 是有效的多激酶抑制剂,抑制Raf-1,B-Raf 和 VEGFR-3 的 IC50 分别为6 nM,20 nM,22 nM。
• 索拉非尼是一种靶向生长信号和血管生成的合成化合物。 索拉非尼阻断酶RAF激酶，这是控制细胞分裂和增殖的RAF / MEK / ERK信号通路的关键组分; 此外，索拉非尼抑制VEGFR-2 / PDGFR-β信号级联反应，从而阻断肿瘤血管生成。

名称

• 中文名: 索拉非尼
• 英文名: sorafenib
• 中文别名: Raf抑制剂; 4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺; 索拉菲尼
• 英文别名: SORAFENIB TOLSYLATE; 2-Pyridinecarboxamide, 4-[4-[[[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino]carbonyl]amino]phenoxy]-N-methyl-; MFCD08235032; Bay 43-9006; Forafenib; 4-(4-(3-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)ureido)phenoxy)-N-methylpicolinamide; Sorafenib Free Base; Sorafenib; 4-[4-({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)phenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide; 4-[4-({[4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoyl}amino)phenoxy]-N-methyl-2-pyridinecarboxamide; BAY-43-900; Nexavar

物化性质

• 密度: 1.5±0.1 g/cm3
• 沸点: 523.3±50.0 °C at 760 mmHg
• 熔点: 202-204°C
• 分子式: C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃
• 分子量: 464.825
• 闪点: 270.3±30.1 °C
• 精确质量: 464.086304
• PSA: 92.35000
• LogP: 5.16
• 外观性状: 白色至灰白色固体
• 蒸汽压: 0.0±1.4 mmHg at 25°C
• 折射率: 1.626
• 储存条件: -20°C Freezer
• 分子结构:

  1、 摩尔折射率：113.10

  2、 摩尔体积（m³/mol）：319.4

  3、 等张比容（90.2K）：856.9

  4、 表面张力（dyne/cm）：51.7

  5、 介电常数（F/m）：

  6、 偶极距（D）：

  7、 极化率（10 ^-24cm ³）：44.83

• 计算化学:

  1.疏水参数计算参考值（XlogP）:4.1

  2.氢键供体数量:3

  3.氢键受体数量:7

  4.可旋转化学键数量:5

  5.互变异构体数量:6

  6.拓扑分子极性表面积92.4

  7.重原子数量:32

  8.表面电荷:0

  9.复杂度:646

  10.同位素原子数量:0

  11.确定原子立构中心数量:0

  12.不确定原子立构中心数量:0

  13.确定化学键立构中心数量:0

  14.不确定化学键立构中心数量:0

  15.共价键单元数量:1

生物活性

• 描述: Sorafenib (Bay 43-9006) 是有效的多激酶抑制剂,抑制Raf-1,B-Raf 和 VEGFR-3 的 IC50 分别为6 nM,20 nM,22 nM。
• 相关类别:
  信号通路 >> 自噬 >> 自噬
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Kit
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> FLT3
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR
  信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> 拉夫
  信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR
  研究领域 >> 癌症
• 靶点:

  VEGFR3:20 nM (IC50)

  Braf:22 nM (IC50)

  Raf-1:6 nM (IC50)

  VEGFR2:90 nM (IC50)

  PDGFRβ:57 nM (IC50)

  BrafV599E:38 nM (IC50)

  c-Kit:68 nM (IC50)

  Flt3:58 nM (IC50)

• 体外研究: 索拉非尼(BAY 43-9006)也抑制BRAFwt(IC50 = 22 nM),BRAFV599E(IC50 = 38 nM),VEGFR-2(IC50 = 90 nM),VEGFR-3(IC50 = 20 nM),PDGFR-β(IC50)在生化测定中,= 57nM),c-KIT(IC50 = 68nM)和Flt3(IC50 = 58nM)。在MDA-MB-231乳腺癌细胞中,索拉非尼完全阻断MAPK途径的活化。细胞与索拉非尼预孵育(0.01至3μM),并且基础MEK 1/2和ERK 1/2磷酸化的剂量依赖性抑制(分别为IC 50,40和100 nM)[1]。
• 体内研究: 索拉非尼在人肿瘤异种移植模型组中表现出广泛的口服抗肿瘤功效。索拉非尼口服7.5至60毫克/千克。相对于相应的对照组,在任何治疗组中没有致死性并且体重减轻没有增加。每日口服索拉非尼(30至60 mg/kg)可在治疗期间在六种模型中的五种中产生完全的肿瘤停滞[1]。二乙基亚硝胺(DENA)组的存活率为73.3％,索拉非尼组为83.3％,而正常对照组为100％。与正常对照组相比,DENA组显示肝脏指数显着增加(1.51倍增加,p <0.05),而与DENA组相比,索拉非尼治疗显示肝脏指数显着降低(p <0.05)。索拉非尼组的肝脏指数显着降低至低于正常对照组的值[2]。
• 激酶实验: 为了测试化合物对各种RAF激酶同种型的抑制作用，将索拉非尼加入到Raf-1（80 ng），wt BRAF或V599E BRAF（80 ng）与MEK-1（1μg）在测定缓冲液[20 mM Tris]中的混合物中（pH 8.2），100mM NaCl，5mM MgCl 2和0.15％β-巯基乙醇]，终浓度为1％DMSO。通过添加25μL10μMγ-[33P] ATP（400Ci / mol）引发RAF激酶测定（终体积50μL），并在32℃下孵育25分钟。通过过滤将磷酸化的MEK-1收获到磷酸纤维素垫上，并使用1％磷酸洗去未结合的放射性。通过微波加热干燥后，使用β板计数器来量化过滤器结合的放射性[1]。
• 细胞实验: 将MDA-MB-231人乳腺癌细胞系以每孔2×10 5个细胞接种在DMEM生长培养基（10％热灭活的FCS）中的12孔组织培养板中过夜。用无血清培养基洗涤细胞一次，并在补充有0.1％不含脂肪酸的BSA的DMEM中孵育，所述BSA含有各种浓度的BAY 43-9006（0.01,0.03,0.1,0.3,1,3μM）在0.1％DMSO中的120分钟测量基础pMEK 1/2，pERK 1/2或pPKB的变化。用冷PBS（含有0.1mM钒酸盐的PBS）洗涤细胞，并在含有蛋白酶抑制剂的1％（v / v）Triton X-100溶液中裂解。通过离心澄清裂解物，进行SDS-PAGE，转移至硝酸纤维素膜，在TBS-BSA中封闭，并用抗pMEK 1/2（Ser217 / Ser221; 1：1000），抗MEK 1/2，抗探测。 -pERK 1/2（Thr202 / Tyr204; 1：1000），抗ERK1 / 2，抗-pPKB（Ser473; 1：1000）或抗PKB一抗。用辣根过氧化物酶（HRP）偶联的二抗开发印迹，并用Amersham ECL试剂在Amersham Hyperfilm上开发[1]。
• 动物实验: 小鼠[1]使用雌性NCr-nu / nu小鼠。携带75至150mg肿瘤的小鼠用索拉非尼（7.5至60mg / kg）口服治疗，每天施用9天。在每个模型中，索拉非尼产生剂量依赖性肿瘤生长抑制，没有毒性迹象，通过相对于对照动物增加的体重减轻或药物相关致死率来测量。与抗肿瘤效力研究平行，另外一组4只带有100至200mg肿瘤的小鼠用载体或索拉非尼（30至60mg / kg）口服治疗，每天给药5天，这是产生完整肿瘤的最短治疗持续时间。治疗组停滞。大鼠[2]在该研究中，使用100至120g雄性白化病大鼠。在适应期后，将大鼠称重并随机分成三组：第1组（正常对照组; n = 10）每天给予载体8周。第2组（DENA组; n = 15）接受ip单剂量的200mg / kg DENA。第3组（索拉非尼组; n = 12）在DENA ip注射后6周，以10mg / kg的剂量口服给予索拉非尼，持续2周。在实验结束时（8周），将大鼠称重，用乙醚麻醉并杀死，解剖它们的肝脏。将新鲜肝脏用冰冷的盐水洗涤两次，用干净的纸巾擦干，并称重。肝脏指数计算为肝脏重量（g）/最终体重（g）×100。将肝脏分成五部分：一部分保存在10％福尔马林中用于组织病理学检查，另一部分立即在液氮中冷冻并储存在-80℃。
• 参考文献:

  [1]. Wilhelm SM, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res. 2004 Oct 1;64(19):7099-109.

  [2]. El-Ashmawy NE, et al. Sorafenib effect on liver neoplastic changes in rats: more than a kinase inhibitor. Clin Exp Med. 2016 Apr 16.

  [3]. Jin W, et al. Long non-coding RNA TUC338 is functionally involved in sorafenib-sensitized hepatocarcinoma cells by targeting RASAL1. Oncol Rep. 2017 Jan;37(1):273-280.

  [4]. Li M, et al. Activation of an AKT/FOXM1/STMN1 pathway drives resistance to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer. Br J Cancer. 2017 Aug 29.

安全

• 危害码 (欧洲): Xi
• 风险声明 (欧洲): R36/37/38:Irritating to eyes, respiratory system and skin .
• 安全声明 (欧洲): S26-S37/39
• WGK德国: 2
• RTECS号: HM1650000

合成路线

上下游产品

上游产品  10
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