| 描述 |
VX-984 (M9831) 是有选择性的 DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) 抑制剂。VX-984 (M9831) 对于 A549 肺癌细胞的 IC 50 值为 88±64 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 88±64 nM (DNA-PK, A549 lung cancer cells)[1].
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| 体外研究 |
VX-984增强胶质母细胞瘤(GBM)细胞在体外生长的放射敏感性。 VX-984对U251细胞(一种长期建立的GBM细胞系)和NSC11(一种主要的GBM干细胞样细胞系(GSC))的辐射诱导的DNA-PKcs磷酸化作用。当VX-984在照射前1小时递送时,每个神经胶质瘤细胞系中辐射诱导的DNA-PKcs磷酸化的浓度依赖性降低[2]。
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| 体内研究 |
用VX-984处理小鼠抑制原位脑肿瘤异种移植物中的辐射诱导的DNA-PKcs磷酸化,表明该化合物以足够的浓度穿过血脑肿瘤屏障。对于携带U251或NSC11脑肿瘤的小鼠,单独使用VX-984治疗对总体存活率没有显着影响;仅辐射可以提高生存率这些结果表明VX-984增强了脑肿瘤异种移植物的放射敏感性,并表明它可能有益于GBM的治疗管理[2]。
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| 细胞实验 |
将在单层中生长的U251细胞解聚成单细胞悬浮液并接种到组织培养板上。将NSC11 CD133 +神经球解聚成单个细胞，并如前所述接种到涂有聚-L-赖氨酸（Invitrogen）的组织培养板上，这允许粘附集落形成。为了评估放射敏感性，将细胞以克隆密度接种在六孔板中并在第二天照射。照射后10至18天，用0.5％结晶紫染色板，测定菌落数，并计算存活部分。在标准化VX-984（100nM，250nM）诱导的细胞毒性后产生辐射存活曲线[2]。
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| 动物实验 |
U251（2.5×105）细胞或CD133 + NSC11细胞（1.0×105），用慢病毒LVpFUGQ-UbC-ffLuc2-eGFP2转导表达荧光素酶和GFP，颅内植入6-8周龄无胸腺雌性的右侧纹状体裸鼠。在照射前1或4小时通过口服强饲法递送VX-984（100mg / kg）;照射1小时后收集肿瘤并进行免疫印迹分析[2]。
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| 参考文献 |
[1]. Harnor SJ, et al. Targeting DNA-Dependent Protein Kinase for Cancer Therapy. ChemMedChem. 2017 Jun 21; 12(12):895-900. [2]. Timme CR, et al. The DNA-PK inhibitor VX-984 enhances the radiosensitivity of glioblastoma cells grown in vitro and as orthotopic xenografts. Rath BH, O'Neill JW, Camphausen K, Tofilon PJ. Mol Cancer Ther. 2018 Jun; 17(6):1207-1216.
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