| 描述 |
KU 59403 是 ATM 的一个有效抑制剂,其 IC50 值为 3 nM。
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| 相关类别 |
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| 靶点 |
IC50: 3 nM (ATM)[1].
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| 体外研究 |
KU 59403是一种新型的ATM抑制剂,由LY294002开发,比以前的KU 55933(IC50 = 3 nM vs 13 nM)对ATM更有效,并且对于ATM的特异性比PI3K家族的其他成员至少高1000倍。测试。 KU 59403是一种有效的化学敏感剂,浓度为1μM。单独的KU 59403对LoVo或SW620细胞没有显着的细胞毒性(分别为88±7％和91±6％存活率),但它增强了两种细胞系中的喜树碱细胞毒性,与SW620细胞相比,在LoVo中观察到更大的增强。 KU 59403还显着增强固定浓度的依托泊苷(0.1和1μM)或多柔比星(10或100nM)在这些细胞系中的细胞毒性,其中SW620细胞中的依托泊苷和LoVo细胞中的阿霉素的增强更强。 KU 59403(1μM)在HCT116和HCT116-N7细胞中以相似程度增强依托泊苷(1μM)细胞毒性,在p53突变体SW620细胞和人乳腺癌细胞系MDAMB-231中,致敏率为11.9±4.7和3.8分别为±1.8倍。 KU 59403(1μM)对IR诱导的ATM活性的抑制在MDA-MB231细胞中约为50％,在具有低ATM表达和活性的HCT116细胞中> 50％[1]。
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| 体内研究 |
对照小鼠的肿瘤达到其起始体积(RTV4)的4倍,中位时间为6.5天。单独用依托普罗治疗导致适度的肿瘤生长延迟4天(RTV4 = 10.5天的时间)。当用KU 59403以25 mg/kg腹腔注射KU 59403(每天两次,连续5天)给予KU 59403 12.5 mg/kg ip,每天两次,持续5天和延迟11.5天(RTV4 = 18天),延迟时间延长至8.5天。后一种治疗方法是KU 59403确定的最有效的给药方案;将etopophos效力提高190％。相反,当施用紫杉醇后4小时施用KU59403时,与单独的依托普罗相比,效力没有增加。在上述研究中,作为单一药剂给予的KU 59403和etopophos均未引起任何可测量的毒性,并且药物组合不会引起不可接受的毒性。然而,通过共同施用KU 59403,将依托波斯诱导的肿瘤生长延迟延长至8.5天,表示具有统计学显着性的依托磷细胞活性增强300％。通过体重减轻测量的毒性是可以忍受的并且是短暂的。在该研究中,单独使用伊立替康导致SW620肿瘤的初始适度消退,然后快速再生长,导致7.5天的肿瘤生长延迟,通过共同施用KU 59403延长至19.5天。如从这些数据可以在SW620和HCT116异种移植模型中获得etopophos功效的增强,并且在SW620模型中通过与KU 59403组合获得伊立替康,几乎没有毒性增强[1]。
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| 细胞实验 |
使用LoVo，HCT116和SW620（人结肠癌）和U2OS（人骨肉瘤）和MDA-MB-231（人乳腺癌）细胞。将指数生长的细胞暴露于具有或不具有KU 55933（10μM）或KU 59403（1.0μM）的细胞毒性剂16小时，并通过与适当的对照（仅0.5％DMSO或ATM抑制剂）比较来计算存活率。剂量修饰比（DMR）计算为单独用细胞毒剂处理的存活细胞百分比（与对照相比）除以用细胞毒剂和ATM抑制剂处理的存活细胞百分比[1]。
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| 动物实验 |
小鼠[1] CD-1裸鼠以每只动物1×10 7个细胞sc（每组n = 5）植入SW620或HCT116-N7人癌细胞系。携带SW620肿瘤异种移植物的小鼠用固定剂量11.35mg / kg（相当于10mg / kg游离依托泊苷）的etopophos每天腹膜内注射5天，或伊立替康（2.5mg / kg ip）每天腹膜内注射5天，并在与KU 59403组合.KU 59403以剂量6,12.5和25mg / kg腹膜内给药，每天两次（0和4小时）和12.5mg / kg每天一次，在给药前或在给予依托飞磷后4小时。对于组合，除非另有说明，否则在磷酸依托泊苷或伊立替康之前立即施用KU 59403的第一日剂量。计算肿瘤体积。数据表示为中位相对肿瘤体积（RTV），其中每个动物在治疗的第一天（第0天）的肿瘤体积被指定为RTV值为1 [1]。
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| 参考文献 |
[1]. Batey MA, et al. Preclinical evaluation of a novel ATM inhibitor, KU59403, in vitro and in vivo in p53 functional and dysfunctional models of human cancer. Mol Cancer Ther. 2013 Jun;12(6):959-67.
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