【TAK-593】TAK-593 CAS号:1005780-62-0【结构式性质活性】-化源网

TAK-593是有效的 VEGFR2 和 PDGFR 抑制剂,对VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDFGRα 和 PDFGRβ 的 IC50 值分别为3.2,0.95,1.1,4.3 和 13 nM。

[ 描述 ]:

TAK-593是有效的 VEGFR2 和 PDGFR 抑制剂,对VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDFGRα 和 PDFGRβ 的 IC50 值分别为3.2,0.95,1.1,4.3 和 13 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

VEGFR1:3.2 nM (IC50)

VEGFR2:0.95 nM (IC50)

VEGFR3:1.1 nM (IC50)

PDGFRα:4.3 nM (IC50)

PDGFRβ:13 nM (IC50)

PDGFRαV561D:1 nM (IC50)

[体外研究]

TAK-593抑制HUVEC的生长,IC50为0.30 nM。它显示出对VEGFR(VEGFR1-3：IC50 = 3.2,0.95,1.1nM)和PDGFR(PDGFRα,β：IC50 = 4.3,13nM)家族的有效抑制活性。与其他激酶相比,TAK-593的IC50值高于100 nM,除了Fms(IC50 = 10 nM)和Ret(IC50 = 18 nM)激酶[1]。 TAK-593有效抑制VEGF和PDGF刺激的人脐静脉内皮细胞和人冠状动脉平滑肌细胞的细胞磷酸化和增殖。 TAK-593还有效抑制VEGF诱导的与成纤维细胞共培养的内皮细胞的管形成[2]。

[体内研究]

TAK-593抑制HUVEC的生长,IC50为0.30 nM。它显示出对VEGFR(VEGFR1-3：IC50 = 3.2,0.95,1.1nM)和PDGFR(PDGFRα,β：IC50 = 4.3,13nM)家族的有效抑制活性。与其他激酶相比,TAK-593的IC50值高于100 nM,除了Fms(IC50 = 10 nM)和Ret(IC50 = 18 nM)激酶[1]。 TAK-593有效抑制VEGF和PDGF刺激的人脐静脉内皮细胞和人冠状动脉平滑肌细胞的细胞磷酸化和增殖。 TAK-593还有效抑制VEGF诱导的与成纤维细胞共培养的内皮细胞的管形成[2]。

[激酶实验]

酶反应在50mM TrisHCl pH 7.5,5mM MnCl 2,5mM MgCl 2,0.01％Tween-20和2mM DTT中进行，含有10μMATP，0.1μg/ mL生物素化polyGluTyr（4：1）和0.1nM VEGFR2。。在用ATP催化引发之前，将化合物（TAK-593）和酶在室温下孵育5分钟（预孵育）。通过在62.5mM HEPES pH 7.4,250mM NaCl和0.1％BSA中添加25μL100mMEDTA，10μg/ mL AlphaScreen链霉抗生物素蛋白供体珠和10μg/ mL受体珠来淬灭反应。将板在黑暗中孵育过夜，然后通过读板器读取[1]。

[细胞实验]

将HUVEC以3000个细胞/孔接种到含有3％胎牛血清（FBS）的人内皮-SFM生长培养基（Invitrogen）中的96孔板中，并在37℃，5％CO 2培养箱中培养过夜。在60ng / mL VEGF的存在下加入各种浓度的试验化合物（TAK-593），并将细胞再培养5天。使用细胞计数试剂盒-8 [1]通过WST-8甲an测定法测定细胞增殖。

[动物实验]

大鼠：在大鼠中用二乙醚麻醉进行静脉内给药。在给药后5,10（仅用于静脉内给药），15,30分钟和1,2,3,4,6,8,12,24,32（仅用于猴子）和48小时（仅用于猴子），从大鼠的尾静脉或猴子的股静脉取血。然后，将血液离心以获得血浆部分。将血浆在20℃下冷冻直至分析。通过具有荧光检测器的高效液相色谱法测定血浆中TAK-593的浓度。激发和发射分别为346和420nm。小鼠：测试化合物以10mg / kg的剂量施用，作为给予非禁食小鼠的盒（BALB / cAJcl;雌性）。口服给药后，收集血样。将血液样品离心以获得血浆级分。用含有内标的乙腈对血浆样品进行脱蛋白。离心后，将上清液用0.01M甲酸铵溶液和乙腈（9：1，v / v）的混合物稀释，并再次离心。通过LC / MS / MS [1]测量上清液中的化合物浓度。

[参考文献]

[1]. Miyamoto N, et al. Discovery of N-[5-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl}oxy)-2-methylphenyl]-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (TAK-593), a highly potent VEGFR2 kinase inhibitor. Bioorg Med Chem. 2013 Apr 15;21(8):2333-2345.

[2]. Awazu Y, et al. Anti-angiogenic and anti-tumor effects of TAK-593, a potent and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptor tyrosine kinase. Cancer Sci. 2013 Apr;104(4):486-94.

[相关活性小分子]