Gamitrinib TPP六氟磷酸盐

Gamitrinib TPP hexafluorophosphate 是一种 Gamitrinib (GA) 线粒体基质的抑制剂。

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GA mitochondrial matrix[1].

Gamitrinib TPP(GamitrinibTPP,G-TPP),一种小分子,结合了17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)的Hsp90 ATP酶抑制模块与三苯基鏻的线粒体靶向部分。 Gamitrinib TPP选择性地递送至线粒体,并且不影响细胞器外的Hsp90稳态。在16小时暴露内,15-20μM的Gamitrinib TPP浓度无法区分地杀死源自患者和培养的胶质母细胞瘤细胞系。这种细胞死亡反应具有线粒体凋亡的特征,细胞器内膜电位的丧失,细胞色素c在细胞质中的释放,启动子caspase-9和效应caspase-3和caspase-7的激活,以及膜联蛋白V的细胞反应性[ 1]。

研究了TRAIL与Gamitrinib TPP(GamitrinibTPP,G-TPP)的组合是否具有体内抗胶质母细胞瘤的活性。表达荧光素酶的U87胶质母细胞瘤细胞植入免疫妥协小鼠的右侧脑纹状体,通过生物发光成像产生快速生长的肿瘤,用载体,立体定向递送TRAIL或全身给予次优浓度的Gamitrinib TPP治疗这些小鼠不会影响肿瘤在体内生长。类似地,Gamitrinib TPP在浓度(20mg/kg,每日ip注射)中抑制皮下异种移植肿瘤生长的全身单药治疗对原位胶质母细胞瘤的生长没有影响。相比之下,2个周期的颅内TRAIL联合全身Gamitrinib TPP可抑制已建立的胶质母细胞瘤的生长,整个治疗期间没有明显的动物体重减轻[1]。

将人胶质母细胞瘤细胞系LN229（p53突变体; PTEN，WT），U87（p53 WT; PTEN突变体），U251（p53突变体），前列腺腺癌PC3，乳腺癌MCF-7和人上皮肾（HEK）293T接种于以2×103细胞/孔一式三份进入96孔板，用载体，Gamitrinib TPP（5,10,15和20uM）或非靶向17-AAG（0-20μM）处理长达24小时，并且通过MTT比色测定法对代谢活性进行定量，在405nm处具有吸光度。为了测定细胞凋亡，对照或处理的肿瘤细胞类型（1×106）标记为膜联蛋白V和碘化丙啶（PI），并通过多参数流式细胞术分析。对于Gamitrinib TPP-TRAIL组合研究，肿瘤细胞类型同时与次优浓度的Gamitrinib TPP以5μM和TRAIL孵育，具体取决于细胞类型为100 ng / mL（U87），20 ng / mL（U251），40 ng / mL（PC3，MCF-7，FHAS）或200 ng / mL（LN229），16小时后通过MTT分析细胞存活率[1]。

将用荧光素酶表达质粒（U87-Luc）稳定转染的小鼠[1] U87胶质母细胞瘤细胞悬浮在无菌PBS，pH7.2中，立体定位植入（1×105）免疫功能不全的裸鼠右侧脑纹状体。将具有确定肿瘤的动物随机分成4组（4只动物/组），并开始使用无菌载体（cremophor），单独TRAIL，单独使用Gamitrinib TPP，或TRAIL加Gamitrinib TPP的组合。在所有动物组中，TRAIL立即定位于右侧脑纹状体（植入后第7天和第10天2 ng），全身给予Gamitrinib TPP（第6天，第7天，第9天，每天腹腔注射10 mg / kg）植入后10）。在肿瘤植入后第10天暂停治疗，并且在ip注射110mg / kg D-荧光素后通过生物发光成像每周评估肿瘤生长。在一些实验中，每天ip注射用20mg / kg的全身性Gamitrinib TPP单一疗法处理携带已建立的U87-Luc颅内成胶质细胞瘤的裸鼠，并通过生物发光成像监测肿瘤生长。每组计算动物存活率[1]。

[1]. Markus D. Siegelin, et al. Exploiting the mitochondrial unfolded protein response for cancer therapy in mice and human cells. J Clin Invest. 2011 Apr 1; 121(4): 1349–1360.

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