PF-04929113 (SNX-5422)

SNX-5422 Mesylate (PF-04929113 Mesylate) 是 SNX-2112 的前体药物,为可口服的 Hsp90 抑制剂,Kd 值为 41 nM,同时可诱导 Her-2 的降解,IC50 值为 37 nM。

研究领域 >> 癌症

HSP90:41 nM (Kd)

SNX-5422是一种口服有效的Hsp90抑制剂,Kd为41 nM,也可诱导Her-2降解,IC50为37 nM。 SNX-5422对AU565细胞中的Her2和p-ERK稳定性以及A375细胞中的p-S6表现出有效作用,IC50分别为5±1,11±3和61±22nM。 SNX-5422还在A375细胞中诱导Hsp70,IC50为13±3 nM [1]。 SNX-5422(SNX5422; 0.5,1,2,5和10μM)以浓度依赖性方式降低细胞活力。此外,SNX-5422(1,3,5,7μM)与等量的HDAC抑制剂(PXD101,SAHA和TSA)联合通过抑制ATC细胞中的PI3K/Akt/mTOR信号传导协同诱导细胞死亡[3] 。

SNX-5422(50mg/kg,口服)有效抑制HT-29人结肠肿瘤异种移植模型的肿瘤生长,每周给药3次,持续3周(qod×3/2×3)[1]。 SNX-5422(20,40 mg/kg,po)显着抑制小鼠多发性骨髓瘤(MM)肿瘤生长和血管生成[2]。

简而言之，通过在嘌呤亲和介质上的亲和捕获来分离来自猪脾提取物的Hsp90。然后用测试化合物（SNX-5422）以0.8至500μM的给定浓度攻击负载Hsp90的培养基，并测定在每种浓度下释放的Hsp90的量。得到的IC50值针对ATP配体浓度进行校正，并以表观Kd值表示[1]。

细胞活力由CCK-8测定试剂盒测定。将96孔板上的每个孔中的细胞（5×103 /100μL）孵育过夜，并在37℃下用药物（SNX-5422）再处理4小时。使用分光光度计在450nm下测量吸光度。所有实验一式三份进行[3]。

雌性裸鼠为11至12周龄，并且在研究的第1天具有18.7-30.5g的体重范围。异种移植物由在无胸腺裸鼠中通过连续移植维持的HT-29人结肠癌肿瘤起始。每只测试小鼠接受在右侧皮下植入的1mm 3 HT-29肿瘤片段，并且当平均大小接近80-120mm 3时监测肿瘤的生长。指定为研究第1天的14天后，个体肿瘤体积为63-126mm 3，将动物分成8组，每组10只小鼠，组平均肿瘤体积为93.2-93.9mm 3。微粉化SNX-5422预先配制在1％微晶纤维素/0.5%Tween80水溶液中。在研究期间将溶液储存在4℃并在给药前均质化。第1组载体对照小鼠通过口服强饲法从第1天开始接受D5W（5％右旋糖）载体，每隔一天接受三次剂量，接着两天不经处理，持续三个周期（（qod×3）/ 2×3周，总共九剂）。第2至5组动物以与载体对照组相同的时间表以5,10,25或50mg / kg接受10（（qod×3）/ 2×3）。每种处理以每20g体重（10mL / kg）0.2mL的体积施用，并按比例调整至动物的体重。每周使用卡尺测量肿瘤[1]。

[1]. Huang KH, et al. Discovery of novel 2-aminobenzamide inhibitors of heat shock protein 90 as potent, selective and orally active antitumor agents. J Med Chem. 2009 Jul 23;52(14):4288-305

[2]. Chandarlapaty S, et al. SNX2112, a synthetic heat shock protein 90 inhibitor, has potent antitumor activity against HER kinase-dependent cancers. Clin Cancer Res. 2008 Jan 1;14(1):240-8.

[3]. Kim SH, et al. The heat shock protein 90 inhibitor SNX5422 has a synergistic activity with histone deacetylase inhibitors in induction of death of anaplastic thyroid carcinoma cells. Endocrine. 2016 Feb;51(2):274-82.

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