1,1-(9-(2-(异丙基氨基)乙基)-9h-咔唑-3,6-二基)二乙酮

用途

CBL0137 是一种 curaxin 化合物,是一种组蛋白伴侣促进染色质转录 (FACT) 抑制剂。CBL0137 下调 NF-?B 并激活 p53。CBL0137 可恢复组蛋白 H3 乙酰化和三甲基化。CBL0137 是一种抗癌剂。CBL0137 诱导癌细胞凋亡 (apoptosis)。

名称

[ CAS 号 ]:
1197996-80-7

[ 中文名 ]:
1,1-(9-(2-(异丙基氨基)乙基)-9h-咔唑-3,6-二基)二乙酮

[ 英文名 ]:
CBL0137

[英文别名 ]:

UNII-8XKR07H9ER
CBL-0137 free base
CBL0137

生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞凋亡 >> MDM-2/p53

信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白乙酰转移酶

[体外研究]

CBL-0137处理导致浓度超过2.5μM的活细胞完全缺失。CBL-0137不仅在与吉西他滨组合时导致MiaPaCa-2细胞形成的集落数量的更大减少,而且在与吉西他滨抗性PANC-1细胞组合时导致集落数量更大减少。用CBL-0137治疗人胰腺癌症细胞导致RRM1和RRM2的蛋白质和mRNA水平的剂量依赖性降低。CBL-0137能够在mRNA和蛋白质水平上阻止吉西他滨诱导的RRM1和RRM2的表达[1]。

[体内研究]

CBL-0137单药治疗组和CBL-0137-曲西他滨联合治疗组的样本显示出大的坏死区、大量的凋亡体和肿瘤细胞的损失。50至60 mg/kg CBL-0137的次优剂量引起吉西他滨抗肿瘤活性的增强,与90 mg/kg的最大耐受剂量(MTD)产生的增强相似,这表明组合组之间缺乏统计学上的显著差异。CBL0137盐酸盐通过耗尽参与转录延伸的活性FACT库来抑制FACT功能[1]。CBL-0137以每天30 mg/kg的无毒剂量经口灌胃给药,间隔5天/2天,抑制结肠癌(DLD-1)、肾细胞癌(Caki-1)和黑色素瘤(Mel-7)肿瘤细胞系的异种移植物和胰腺导管腺癌患者的移植手术样本中的肿瘤生长[2]。

[激酶实验]

MiaPaca2和BxPC-3细胞用CBL-0137处理4或24小时。在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的1×细胞培养物裂解试剂中收获细胞。将5至20μg的裂解物在SDS-PAGE凝胶上分离并转移到PVDF膜上。用SSRP1、SPT16、RRM1和RRM2特异性抗体探测印迹。GAPDH用作负载控制。使用ECL试剂盒对蛋白质进行可视化[1]。

[细胞实验]

将细胞重悬于无血清的Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM）中，并用不同浓度的CBL-0137处理1h。之后，将来自每个处理条件的105个接种在2mL补充有0.4%BSA、0.2×B27、10ng/mL重组EGF并含有0.25%琼脂糖的无血清DMEM/F12培养基中的6孔板的3孔中。将来自每种处理条件的103个细胞接种在含有常规FBS的培养基中的6孔板的3孔中。接种后7至15天使用倒置显微镜对菌落进行计数[1]。

[动物实验]

用氯胺酮/甲苯噻嗪对10周龄雌性无胸腺裸鼠（每个治疗组n=8）进行深度麻醉。采用剖腹手术，将2×106个PANC-1细胞接种到每只小鼠的胰腺尾部。接种后两周（超声波确认肿瘤存在），开始治疗。使用以下方案：1）赋形剂，100mg/kg capisol静脉注射和无菌水灌胃，2）50至90mg/kg CBL-0137，100 mg/mL capisol腹腔注射，每周尾静脉注射一次，3）10至20mg/kg CBL-0137口服，5天开/2天休，4）。肿瘤测量是用数字卡尺完成的。肿瘤体积使用方程L×W2/2计算，其中L是最长的尺寸，W是垂直于W的尺寸。对小鼠进行随访，直到每只小鼠至少有一个肿瘤达到1000 mm3或从治疗开始90天，以先到者为准[1]。

[参考文献]

[1]. Barone TA, et al. Anticancer drug candidate CBL0137, which inhibits histone chaperone FACT, is efficacious in preclinical orthotopic models of temozolomide-responsive and -resistant glioblastoma. Neuro Oncol. 2017 Feb 1;19(2):186-196. h

[2]. Burkhart C, et al. Curaxin CBL0137 eradicates drug resistant cancer stem cells and potentiates efficacy of gemcitabine in preclinical models of pancreatic cancer. Oncotarget. 2014 Nov 30;5(22):11038-53.

[3]. Ehteda A, et al. Dual targeting of the epigenome via FACT complex and histone deacetylase is a potent treatment strategy for DIPG. Cell Rep. 2021 Apr 13;35(2):108994.

物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₄N₂O₂

[ 分子量 ]:
336.43

[ 精确质量 ]:
336.18400

[ PSA ]:
51.10000

[ LogP ]:
4.58860

[ 储存条件 ]:
-20°C，密闭，干燥

安全信息

[ 海关编码 ]:
2933990090

海关

[ 海关编码 ]: 2933990090

[ 中文概述 ]:
2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

1,1-(9-(2-(异丙基氨基)乙基)-9h-咔唑-3,6-二基)二乙酮

用途

名称

生物活性

物理化学性质

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