格佐匹韦钾盐

Grazoprevir potassium salt (MK-5172 potassium salt) 是选择性的丙型肝炎病毒 NS3/4a蛋白酶抑制剂,作用于 gt1b,gt1a,gt2a,gt2b 和 gt3a的 Ki 分别为 0.01 nM,0.01 nM,0.08 nM,0.15 nM 和 0.90 nM。

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HCV蛋白酶

信号通路 >> 抗感染 >> HCV

研究领域 >> 感染

Ki: 0.01±<0.01 nM (gt1b), 0.01±0.01 nM (gt1a), 0.08±0.02 nM (gt2a), 0.15±0.06 nM (gt2b), 0.90±0.2 nM (gt3a)[1]

在生物化学分析中,Grazoprevir(MK-5172)对一组主要基因型和具有常见抗性突变的变体有效,Ki为0.01±<0.01 nM(gt1b),0.01±0.01 nM(gt1a),0.08±0.02 nM (gt2a),0.15±0.06nM(gt2b),0.90±0.2nM(gt3a),0.07±0.01nM(gt1bR155K),0.14±0.03nM(gt1bD168V),0.30±0.04nM(gt1bD168Y),5.3±0.9nM(gt1bA156T)分别为12±2nM(gt1bA156V)。在复制子测定中,Grazoprevir显示针对基因型1a,1b和2a的亚纳摩尔至低纳摩尔EC50,对于gt1bcon1,gt1a和gt2a,EC50分别为0.5±0.1nM,2±1nM和2±1nM。 Grazoprevir对一组HCV复制突变体NS5A(Y93H)(EC50 = 0.7±0.3 nM),NS5B核苷(S282T)(EC50 = 0.3±0.1 nM)和NS5B(C316Y)(EC50 = 0.4±0.2)有效[ 1]。 Grazoprevir(MK-5172)保持对gt 3a酶以及广泛的突变酶组的优异效力,在复制子系统中具有优异的效力[gt1b IC50(50％NHS)= 7.4nM; gtaa IC50(40％NHS)= 7 nM],显示出优异的大鼠肝脏暴露[2]。

Grazoprevir(MK-5172)在体内对慢性HCV感染的黑猩猩有效[1]。当给予狗时,Grazoprevir(MK-5172)显示静脉给药后5 mL/min/kg的低清除率和3 h的半衰期,并且在1 mg/kg口服后具有良好的血浆暴露(AUC =0.4μMh)剂量。狗肝脏活检研究表明,1 mg/kg口服剂量后Grazoprevir的肝脏浓度在24 h时间点为1.4μM。与其在大鼠中的行为类似,Grazoprevir证明有效分配到肝脏组织中,并且相对于效力,在狗口服给药后24小时维持高肝脏浓度[2]。

大鼠和狗[1]在大鼠和狗中进行研究。对于格拉霉素静脉内给予大鼠或狗的研究，将化合物配制在聚乙二醇200（PEG200）中，并以2mg / kg体重（大鼠）或0.5mg / kg（狗）的推注给药。对于口服研究，化合物的结晶钾盐以5mg / kg（大鼠）或1mg / kg（狗）的PEG400溶液给药。对于所有研究，在适当的时间将血液样品收集在含EDTA的管中，并通过离心分离血浆并储存在-70℃直至分析。 Grazoprevir水平的定量通过蛋白质沉淀后的高效液相色谱/质谱（LC / MS / MS）进行。在实验结束时从大鼠研究中获得肝样品。对于狗，在镇静后收集肝脏活组织检查样品（20μL）。将组织样品在四体积的去离子水中匀浆，并在蛋白质沉淀后通过LC / MS / MS测定药物浓度。

[1]. Steven Harper , John A. McCauley , Michael T. Discovery of MK-5172, a Macrocyclic Hepatitis C Virus NS3/4a Protease Inhibitor. ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3 (4), pp 332-336

[2]. Summa V, Ludmerer SW, McCauley JA, MK-5172, a selective inhibitor of hepatitis C virus NS3/4a protease with broad activity across genotypes and resistant variants. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Aug;56(8):4161-7.

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