Alpelisib (BYL719)

Alpelisib (BYL-719) 是有效,选择性的 PI3Kα 抑制剂,IC50 为5 nM。

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> PI3K

研究领域 >> 癌症

p110α:5 nM (IC50)

p110γ:250 nM (IC50)

p110δ:290 nM (IC50)

p110β:1200 nM (IC50)

Alpelisib(NVP-BYL719)有效抑制2种最常见的PIK3CA体细胞突变(H1047R,E545K; IC50~4nM)。 Alpelisib(NVP-BYL719)有效抑制PI3Kα转化细胞中的Akt磷酸化(IC50 = 74±15 nM),并显示PI3Kβ或PI3Kδ同种型转化细胞的抑制活性显着降低(与PI3Kα相比≥15倍)[2]。 Alpelisib(NVP-BYL719)通过阻断G0/G1期的细胞周期来减少细胞增殖,对HOS和MOS-J肿瘤细胞中的凋亡细胞死亡没有显着影响。 BYL-719抑制细胞迁移,因此可以被认为是骨肉瘤的细胞抑制药物。在小鼠骨肉瘤的临床前模型中,Alpelisib(NVP-BYL719)显着降低肿瘤进展和肿瘤异位骨形成,如Ki67 +细胞减少和肿瘤血管形成所示。 Alpelisib(NVP-BYL719)在评估的所有细胞系中快速抑制P-AKT和P-mTOR的水平,证实了Alpelisib(NVP-BYL719)对骨肉瘤细胞的功能活性。处理72小时后,Alpelisib(NVP-BYL719)以剂量依赖性方式显着抑制所有骨肉瘤细胞系的细胞生长,IC50范围为6至15μM,IC90为24至42μM,72小时[3]。

Alpelisib(BYL-719)在大鼠,小鼠和狗中表现出优异的口服生物利用度,并且未显示对CYP450酶的任何显着抑制[1]。 Alpelisib(BYL-719)抑制骨肉瘤的临床前小鼠模型中的肿瘤生长。将具有MOS-J肿瘤的C57Bl/6J(每组n = 6)随机化为对照(载体)或Alpelisib(BYL-719)(12.5mg/kg或50mg/kg每天)[3]。

将两千个肿瘤细胞接种到96孔板中，第二天，用Alpelisib（BYL-719）（1-50μM）处理细胞72小时。使用3'[1-（苯基氨基羰基）-3,4-四唑] - 双（4-甲氧基-6-硝基 - ）苯磺酸水合物（XTT试剂测定试剂盒）的比色测定法测定细胞生长/活力。在490nm处读取吸光度。通过台盼蓝排除试验测定细胞活力;在治疗24和48小时后手动计数活细胞和非活细胞[3]。

大鼠[2]通过注射3×106至1×10 7个细胞或植入约50mg的肿瘤片段，在裸鼠或裸Rowett大鼠（Hsd：RH-Fox1rnu）中皮下或原位生长肿瘤异种移植物。携带肿瘤的动物小鼠用载体对照，Alpelisib（NVP-BYL719）或NVP-BKM120（po，每天）以所示剂量治疗。对于功效研究，当皮下植入的肿瘤达到约200mm 3并且每天50mg / kg用Alpelisib（NVP-BYL719）治疗时，招募携带肿瘤的动物。报告的反应是治疗最后一天肿瘤体积相对于第0天（治疗开始）的百分比变化。小鼠[3]通过吸入异氟烷/空气混合物（2％，1 L / min）麻醉5周龄雄性C57Bl / 6J小鼠，然后肌肉注射1×106小鼠MOS-J骨肉瘤细胞。到胫骨，导致软组织肿瘤迅速增长，伴有继发性骨质侵入。肿瘤在8天后出现在注射部位并导致成骨细胞损伤，再现成骨细胞形式的人骨肉瘤。随机分配三组（每组n = 6）C57B1 / 6J以接受安慰剂或Alpelisib（BYL719）（口服给药，每日12.5-50mg / kg）。肿瘤细胞接种后1天开始预防性治疗。随机分配4组6个C57Bl / 6J接受安慰剂（口服0.5％甲基纤维素和腹腔注射水），Alpelisib（BYL719）（口服50mg / kg /天），异环磷酰胺（腹腔注射30）在第一周期间三次mg / kg），或Alpelisib（BYL719）（每天50mg / kg）和异环磷酰胺（30mg / kg，第一周三次）的组合。

[1]. Furet P, et al. Discovery of NVP-BYL719 a potent and selective phosphatidylinositol-3 kinase alpha inhibitor selected for clinical evaluation. Bioorg Med Chem Lett. 2013 Jul 1;23(13):3741-8.

[2]. Fritsch C, et al. Characterization of the novel and specific PI3Kα inhibitor NVP-BYL719 and development of the patient stratification strategy for clinical trials. Mol Cancer Ther. 2014 May;13(5):1117-29.

[3]. Gobin B, et al. BYL719, a new α-specific PI3K inhibitor: single administration and in combination with conventional chemotherapy for the treatment of osteosarcoma. Int J Cancer. 2015 Feb 15;136(4):784-96.

[4]. Venot Q, et al. Targeted therapy in patients with PIK3CA-related overgrowth syndrome. Nature. 2018 Jun;558(7711):540-546.

[5]. Ding J, et al. Inhibition of BTF3 sensitizes luminal breast cancer cells to PI3Kα inhibition through the transcriptional regulation of ERα. Cancer Lett. 2018 Oct 10;440-441:54-63.

3-甲基腺嘌呤 | LY294002 | 渥曼青霉素 | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 | IPI549 | 2-氨基-N-[2,3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺 | 艾代拉里斯 | Dactolisib (BEZ235) | 槲皮素 | SAR405 | 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶 | 740 Y-P | LY3023414 | 1,3-二咖啡酰奎宁酸 | 奥米利塞