CC-115

CC-115 是一种有效的双重 DNA-PK 和 mTOR 抑制剂,IC50 分别为 13 nM 和 21 nM。CC-115 阻断 mTORC1 和 mTORC2 信号通路.

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信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> DNA-PK

研究领域 >> 癌症

DNA-PK:13 nM (IC50)

mTOR:21 nM (IC50)

mTORC1

mTORC2

PI3Kα:852 nM (IC50)

CC-115抑制PC-3细胞增殖,IC50为138 nM。在针对一组250μl蛋白激酶(3μM)的激酶选择性评估中,仅鉴定出除mTOR激酶之外的一种激酶具有超过50％的抑制(cFMS 57％,IC 50 =2.0μM)。在测试的PI3K相关激酶(PIKK)中,证明CC-115对DNA PK等效(IC50 = 15nM)并且对所测试的剩余PIKK显示出40至> 1000倍的选择性; PI3K-α(IC50 =0.85μM),ATR(30μM时50％抑制)和ATM(IC50>30μM)。对于一组CYP酶,CC-115的IC 50值>10μM,对于hERG(人类醚-a-go-go相关基因)离子通道,IC 50值>33μM。当针对Cerep受体和酶组以10μM的单点测定法筛选时,仅一种靶标被抑制> 50％(PDE3,IC50 =0.63μM)[1]。

CC-115在多种物种中显示出良好的体内PK特征,在小鼠,大鼠和狗中分别具有53％,76％和~100％的口服生物利用度。 CC-115以0.25,0.5和1mg/kg bid或1mg/kg qd的较低剂量进行测试,观察到相应的肿瘤体积分别减少46％,57％,66％和57％。 CC-115在24小时内持续抑制。在1mg/kg剂量下,CC-115在1小时和3小时显示出显着的抑制,CC-115显示出10小时的抑制。使用一次(qd)和两次(bid)每日给药时间表[1]评估CC-115。

HTR-FRET底物磷酸化测定用于mTOR激酶。 PI3KαIC50测定使用迁移率变动分析格式外包。对于测定，针对大约Km的ATP浓度评估化合物（例如，CC-115），对于mTOR和PI3K测定，平均ATP Km分别为15μM和50μM[1]。

PC-3细胞在生长培养基中培养。对于生物标志物研究，将细胞处理1小时，然后使用MesoScale技术测定pS6和pAkt水平。对于增殖实验，用化合物（例如CC-115）处理细胞，然后使其生长72小时。将所有数据标准化并表示为DMSO处理的细胞的百分比。然后将结果表示为IC50值[1]。

小鼠[1]受到观察到的暴露的启发，CC-115被推进到单剂量PK / PD研究中，评估荷瘤小鼠中mTOR途径生物标志物的抑制。给PC-3荷瘤小鼠施用单剂量的CC-115，以1或10mg / kg口服给药，并在不同时间点收集血浆和肿瘤样品用于分析。对于所有化合物观察到mTORC1（pS6）和mTORC2（pAktS473）的显着抑制，并且生物标记物抑制水平与血浆化合物水平相关。

[1]. Mortensen DS, et al. Optimization of a Series of Triazole Containing Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Kinase Inhibitors and the Discovery of CC-115. J Med Chem. 2015 Jul 23;58(14):5599-5608.

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