CC-223

CC-223 是一种有效的 mTOR 激酶抑制剂,抑制 mTOR 激酶,IC50 为 16 nM。CC-223 抑制 mTORC1 和 mTORC2.

研究领域 >> 癌症

mTOR:16 nM (IC50)

mTORC1

mTORC2

DNA-PK:0.84 μM (IC50)

PI3K-α:4 μM (IC50)

CC-223是mTOR激酶的有效,选择性和口服生物可利用的抑制剂,证明在细胞系统中mTORC1(pS6RP和p4EBP1)和mTORC2 [pAKT(S473)]的抑制。 CC-223对mTOR激酶具有选择性,其选择性比相关PI3K-α高200倍(IC50 =4.0μM)。在测试的PI3K相关激酶中,CC-223显示ATR或SMG1没有显着抑制并且抑制DNA-PK,IC50值为0.84μM。当针对商业上可获得的246种激酶组进行单点测定筛选时,CC-223仅在10μM时抑制除mTOR之外的三种激酶> 80％。在进行IC50值的随访时,只有两个被CC-223抑制,IC50值低于1μM; FLT4(0.651μM)和cFMS(0.028μM)。在使用ActivX KiNavtiv谱分析的细胞系统中评估时,证实了CC-223的精确激酶选择性。除了mTOR激酶之外,当用1μMCC-223处理HCT 116或A549细胞1小时并且测定激酶活性时,未鉴定出激酶靶标。 CC-223显示每种标记物的浓度依赖性降低,pS6RP的IC50值为31±2nM,p4EBP1的IC50值为405±47nM,蛋白质印迹分析的pAKT(S473)的IC50值为11±10nM。在来自多种组织来源的其他细胞类型中研究了对这些途径生物标志物的抑制。 CC-223在整个组中抑制mTORC1(S6RP和4EBP1)和mTORC2 [AKT(S473)]标记,pS6RP的IC50范围为27至184nM,p4EBP1的IC50范围为120至1,050nM,pAKT的IC50范围为11至150nM(S473) [1]。

使用许多剂量范例确定CC-223在PC-3异种移植模型中的抗肿瘤活性。 CC-223以剂量和时间依赖性方式显着抑制PC-3肿瘤生长。每天一次给药10或25mg/kg,分别导致肿瘤体积减少46％(P <0.001)和87％(P <0.001)。每天两次给药5或10mg/kg时观察到相似的剂量依赖性,相当于65％(P <0.001)和80％(P <0.001)肿瘤体积减少。在每日一次和每日两次的给药研究中,所有剂量水平都是耐受的,只有25mg/kg/d组显示出任何显着的体重减轻。这些小鼠在给药3周后损失了约10％的初始体重[1]。

针对246种蛋白激酶的计数器筛选外包并以固定的CC-223浓度（10μM）完成。随后对ephrin B型受体3激酶（EPHB3），集落刺激因子1受体酪氨酸激酶（CSF1R或cFMS）和FMS相关酪氨酸激酶4（FLT4）的IC50值测定外包给Invitrogen [1]。

对于其他细胞组增殖测定，通过声学分配器（EDC ATS-100）将CC-223（1nM，100nM和1μM）点样到空的384孔板中。将细胞稀释至所需密度，并直接加入到化合物点样的平板中。使细胞生长72小时。通过Cell Titer-Glo评估生存力。将所有数据标准化并表示为DMSO处理的细胞的百分比。然后将结果表示为GI50和/或IC50值[1]。

小鼠[1]用2×106个PC-3细胞皮下接种雌性6-8周龄CB17 SCID小鼠。当肿瘤达到约125mm 3时，将小鼠随机分组，每日一次，每日两次，或每2天用载体或各种剂量的CC-223口服，剂量体积为5mL / kg。每日两次给药，早晨和晚上剂量间隔10小时。在开始治疗之前确定肿瘤体积并将其视为起始体积。在研究期间每周测量肿瘤两次。使用数字卡尺以毫米为单位测量每个肿瘤的长轴和短轴。计算肿瘤体积。肿瘤体积以立方毫米（mm 3）表示。

[1]. Mortensen DS, et al. CC-223, a Potent and Selective Inhibitor of mTOR Kinase: In Vitro and In Vivo Characterization. Mol Cancer Ther. 2015 Jun;14(6):1295-305.

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