N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-8-[4-(甲磺酰基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-胺

CEP-33779是一个新颖的,选择性,有口服活性的JAK2抑制剂,IC50值为1.8±0.6 nM。

研究领域 >> 癌症

JAK2:1.8 nM (IC50)

JAK3:150 nM (IC50)

CEP-33779在无毒浓度下,对过量表达多药耐药细胞的P-糖蛋白过表达其抗癌底物敏感。 CEP-33779通过抑制P-糖蛋白转运功能的过度表达,显着增加细胞内积聚并减少阿霉素的外排[3]。

CEP-33779在裸鼠中表现出有利的PK特征,静脉内半衰期为1小时,中度分布(Vd = 2.6L/kg),并且可测量的口服暴露,估计的生物利用度为33％。它证明了CWR22异种移植模型的抗肿瘤功效;以30mg/kg bid口服给药14天导致5/10只动物的肿瘤停滞和部分消退[1]。 CEP-33779给药导致大多数动物肿瘤几乎完全萎缩;少数剩余的肿瘤结节小,血管化不良,并且有坏死的外观。 CEP-33779抑制肿瘤中NF-κB的激活[2]。

测量杆状病毒表达的人JAK1，JAK2或JAK3的激酶活性。每个96孔Costar高结合板在TBS中在37℃下用100μL/孔的10μg/ mL中性抗生物素蛋白包被在37℃下2小时，然后在37°下用100μL/孔的1μg/ mL 15-mer肽底物包被C 1小时。激酶测定混合物（总体积=100μL/孔）由20mM HEPES（pH 7.2），ATP（JAK1和JAK2为0.2μMATP，JAK3为0.1μMATP），1mM MnCl 2,0.1％BSA和CEP组成将-33779（在DMSO中稀释，在测定中最终2.5％DMSO）加入测定板中。加入酶，使反应在室温下进行20分钟。通过添加100μL/孔稀释的Eu-N1标记的PY100抗体来进行磷酸化产物的检测。将样品在室温下孵育1小时，然后加入100μL增强溶液。将板搅拌10分钟，并测量所得溶液的荧光。确定IC50值[1]。

小鼠：携带CWR22异种移植物的裸鼠口服给予55mg / kg CEP-33779或载体（PEG400）。在给药后2,6和24小时，处死动物（3只/组），切除肿瘤并制备血浆样品。使用补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的基于Triton的提取缓冲液制备肿瘤提取物。在SDS-PAGE凝胶上分离等量的提取物，并使用特异性抗体通过蛋白质印迹分析STAT3磷酸化和表达[1]。

[1]. Dugan BJ, et al. A selective, orally bioavailable 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyridine-based inhibitor of Janus kinase 2 for use in anticancer therapy: discovery of CEP-33779. J Med Chem. 2012 Jun 14;55(11):5243-54.

[2]. Seavey MM, et al. Therapeutic efficacy of CEP-33779, a novel selective JAK2 inhibitor, in a mouse model of colitis-induced colorectal cancer. Mol Cancer Ther. 2012 Apr;11(4):984-93.

[3]. Tang SJ, et al. CEP-33779 antagonizes ATP-binding cassette subfamily B member 1 mediated multidrug resistance by inhibiting its transport function. Biochem Pharmacol. 2014 Sep 15;91(2):144-56.

巴瑞克替尼 | 乌帕替尼 | 帕西替尼(SB1518) | Momelotinib | 5-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟-2-嘧啶基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-嘧啶二胺 | TG-101348 | (2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-丙烯酰胺 | CHZ868 | 1-环丙基-3-(3-(5-(吗啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲 | N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺 | 伊他替尼 | 赛度替尼 | 盐酸巴多昔芬 | 14-甲基-20-氧杂-5,7,14,27-四氮杂四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-十烯 | 吡西替尼