Acoziborole

SCYX-7158 可安全按有效地用于治疗人类非洲锥虫病 (HAT)。作用于 T. b. brucei S427 菌株,MIC 值为 0.6 µg/mL。

信号通路 >> 抗感染 >> 寄生物

研究领域 >> 感染

MIC: SCYX-7158 (T. b. brucei S427 strain)[1]

SCYX-7158在体外对抗布氏锥虫的相关菌株,包括T.b.罗得西亚和T. b。 gambiense。在全细胞测定中,SCYX-7158表现出对代表性T的有效活性。布鲁西,T。b。罗得西亚和T. b。冈比亚菌株。在将寄生虫菌株与SCYX-7158温育72小时后,SCYX-7158的IC 50值约为0.07μg/ mL至0.37μg/ mL。在T. b。布鲁氏S427菌株,SCYX-7158的MIC值为0.6μg/ mL,约为该菌株测得的IC50的2倍。与SCYX-7158对锥虫的有效活性相反,在药物浓度高达50μg/ mL的体外哺乳动物细胞(L929小鼠细胞系)测定中未观察到细胞增殖的显着抑制。使用针对人同种型CYP3A4,CYP1A2,CYP2C19,CYP2C9和CYP2D6的P450-Glo测定来评估SCYX-7158抑制细胞色素P450(CYP)酶的可能性。在这些测定中,SCYX-7158的IC50值均高于10μM[1]。

在未感染的小鼠中,4.3mg/kg静脉内剂量的SCYX-7158显示出明显的消除半衰期(t1/2)为26.6小时;全身清除率(CL)为0.089 L/h/kg;体积分布(Vdss)为1.69 L/kg,浓度-时间曲线下面积(AUC0-24 h)为48 h•μg/ mL。口服剂量为13.4 mg/kg,相当于小鼠阶段2 HAT模型中的最低有效剂量,SCYX-7158被迅速吸收,因为在给药后6小时血浆中Cmax达到6.96μg/ mL,口服清除率(Cl/F)值为0.163 L/h/kg,AUC0-24 h为82 h•μg/ mL,绝对口服生物利用度为55％。在26mg/kg口服剂量(对应于在鼠阶段2HAT模型中给出100％治愈率的剂量)后,Cmax增加至9.8μg/ mL并且AUC0-24h为113h•μg/ mL。在未感染的大鼠中,口服SCYX-7158后,标称剂量为25 mg/kg(剂量小鼠的治愈率为100％),Cmax比小鼠增加约2倍(Cmax =18.2μg/ mL)和AUC0-24小时,因此口服清除率提高约4倍(AUC0-24小时291小时•μg/ mL和CL/F = 0.092L/kg /小时)。最大浓度的时间与小鼠相似(tmax = 8小时)。未研感的雄性和雌性食蟹猴在研究第1天用2mg/kg(IV)的SCYX-7158和研究第8天的10mg/kg(NG)进行治疗.SCOX-7158表现出优异的血浆药代动力学,CL为0.022L /小时/公斤;静脉内给药后,Vdss为0.656 L/kg,浓度-时间曲线下面积为78.8 h•μg/ mL,AUC 0-24 h和AUC 0-inf为94.4 [1]。

将待测试的化合物（例如，SCYX-7158）在DMSO中连续稀释，并加入到96孔板中，使最终浓度为5至0.01μg/ mL。 T. b。生长对数期的布鲁氏寄生虫在HMI-9培养基中稀释，并加入每个孔中，每孔最终浓度为1×104寄生虫。对于使用T.b的灵敏度测定。罗得西亚和T. b。冈比亚，寄生虫在补充有Baltz组分的MEM中培养，在上述培养基中稀释，并以1×103细胞/孔的密度加入每个孔中。 DMSO的最终浓度为0.5％，总体积为100μL/孔。孵育72小时后，将刃天青加入每个孔中（20μL25mg/ 100mL PBS中的原液）并再孵育4-6小时。为了评估细胞活力，使用EnVision Multilabel Plate Reader在530nm的激发波长和590nm的发射下定量荧光。将三份数据点平均以产生S形剂量 - 响应曲线并使用XLfit曲线拟合软件确定IC 50值。 IC50定义为与不存在测试化合物时生长的那些相比，将寄生虫或细胞活力降低50％所需的化合物的量。 MIC，定义为完全抑制可见寄生虫生长的化合物的最低浓度，通过在与测试化合物一起温育48-72小时后目测检查96孔板来确定。为了评估血清对锥虫活性的影响，在增加浓度（2.5％至50％）的胎牛血清存在下进行测定。结果表示为IC50值相对于标准条件（10％FCS）的倍数变化[1]。

小鼠，大鼠和猴子[1]通过推注静脉注射给予雄性CD-1小鼠（~25g），雄性Sprague-Dawley大鼠（~225g）或雄性食蟹猴（~3-5kg）试验品。 （四）或口服强饲。给雄性CD-1小鼠，Sprague-Dawley大鼠，食蟹猴或雄性比格犬单剂量口服SCYX-7158，剂量为25mg / kg（小鼠，大鼠）或10mg / kg（猴，狗） 。收集并分析血样。

[1]. Jacobs RT, et al. SCYX-7158, an orally-active benzoxaborole for the treatment of stage 2 human African trypanosomiasis. PLoS Negl Trop Dis. 2011 Jun;5(6):e1151.

硫酸羟基氯喹 | 甲硝唑 | Emetine dihydrochloride hydrate | 伊维菌素 | 青蒿素 | 盐酸左旋咪唑 | 氟雷拉纳 | RRX-001 | 阿维菌素 | 奎尼丁 | 硫双二氯酚 | 氟苯咪唑 | 甲苯咪唑 | SQ109 | 蒿甲醚