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BMS-911543

BMS-911543用途

BMS-911543 是一种选择性的 JAK2 抑制剂,IC50 值为 1.1 nM,对 JAK1,JAK3 和 TYK2 的选择性相对较弱,IC50 值分别为 75,360 和 66 nM。

BMS-911543名称

[ CAS 号 ]:
1271022-90-2

[ 中文名 ]:
BMS-911543

[ 英文名 ]:
BMS 911543

[英文别名 ]:

unii-7n03p021j8
BMS-911543

BMS-911543生物活性

[ 描述 ]:

BMS-911543 是一种选择性的 JAK2 抑制剂,IC50 值为 1.1 nM,对 JAK1,JAK3 和 TYK2 的选择性相对较弱,IC50 值分别为 75,360 和 66 nM。

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

JAK2:1.1 nM (IC50)

Tyk2:66 nM (IC50)

JAK1:75 nM (IC50)

JAK3:360 nM (IC50)

[体外研究]

BMS-911543是一种选择性JAK2抑制剂,IC50为1.1 nM,对JAK1,JAK3和TYK2的选择性较低(分别为IC50,75,360,66 nM)。除PDE4外,BMS-911543对所有靶标显示>25μM的IC50(IC50,5.6μM)。 BMS-911543对SET-2和BaF3-V617F工程细胞系(均依赖于JAK2途径)具有有效的抗增殖作用,IC50分别为60和70 nM,对SET-2和BaF3-V617F细胞有这样的作用。与组成型活性pSTAT5的相似活性相关(分别为IC50,80和65nM)[1]。 BMS-911543(>20μM)对鼠或人胰腺导管腺癌(PDAC)细胞系具有细胞毒性。 BMS-911543(5和10μM)也在体外阻断T调节细胞分化[2]。

[体内研究]

BMS-911543在大鼠(平均AUC0-72小时,11300μM·h)和狗(AUC0-24小时,610μM·小时)中耐受高达100mg/kg。在大鼠的两周重复剂量研究中,15mg/kg /天剂量(第14天AUC0-24小时,3200μM·h)耐受性良好[1]。 BMS-911543(30mg/kg,po)抑制肿瘤的生长并延长KPC-Brca1小鼠的中位存活期。 BMS-911543还选择性地降低胰腺肿瘤中pSTAT5的表达,并降低给予BMS-911543的小鼠肿瘤内FoxP3 + T调节细胞的水平[2]。

[细胞实验]

将人和鼠胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤细胞或PSC在96孔板中培养，第二天用BMS-911543或DMSO载体对照处理48小时。 48小时后，在37℃下加入MTT试剂（ATCC）2小时。在平板读数器上分析样品，测试450nM的吸光度[2]。

[动物实验]

小鼠[2]在5-6周龄时通过生物发光成像（BLI）在KPC-Brca1小鼠中证实胰腺肿瘤。简言之，将小鼠维持在异氟烷麻醉上，并在加热的平台上腹膜内注射荧光素后10-15分钟成像。将具有约50-100mm 3的胰腺质量的动物随机化，并在成像后的第二天开始治疗。然后通过每日口服强饲法以30mg / kg BMS-911543的剂量处理小鼠2周。治疗2周后，通过CO 2窒息使动物安乐死，然后进行心脏穿刺。收集血浆，脾细胞和肿瘤组织用于进一步分析。通过H＆E评估病理学以确定组织的分化状态为PanIN，乳头状癌或PDAC。对于长期体内实验，8周龄的具有晚期疾病的KPC-Brca1小鼠通过口服管饲法以30mg / kg BMS-911543连续治疗，直到小鼠符合特定的早期去除标准[2]。

[参考文献]

[1]. Wan H, et al. Discovery of a Highly Selective JAK2 Inhibitor, BMS-911543, for the Treatment of Myeloproliferative Neoplasms. ACS Med Chem Lett. 2015 Jul 12;6(8):850-5.

[2]. Mace TA, et al. Single agent BMS-911543 Jak2 inhibitor has distinct inhibitory effects on STAT5 signaling in genetically engineered mice with pancreatic cancer. Oncotarget. 2015 Dec 29;6(42):44509-22.

[相关活性小分子]

BMS-911543物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
709.5±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₈N₈O

[ 分子量 ]:
432.521

[ 闪点 ]:
382.9±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
432.238617

[ PSA ]:
89.03000

[ LogP ]:
1.42

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.788

[ 储存条件 ]:
-20℃

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BMS-911543生物活性

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BMS-911543合成路线

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