PDK1抑制剂

HS-173 是一种新颖的 PI3K 抑制剂,常用于癌症研究。

研究领域 >> 癌症

PI3Kα:0.8 nM (IC50)

HS-173(0.1-10μM)以剂量和时间依赖性方式降低细胞活力。 HS-173通过剂量依赖性地抑制胰腺癌细胞中的集落形成而显示出显着的药物反应。 HS-173抑制TGF-β诱导的胰腺癌细胞的迁移和侵袭。 HS-173抑制TGF-β诱导的上皮间质转化(EMT)[1]。 HS-173处理以剂量和时间依赖性方式降低两个肝星状细胞系中的细胞活力。 HS-173在G2/M期诱导细胞周期停滞。 HS-173处理增加了切割的半胱天冬酶-3的表达并降低了HSC-T6细胞中Bcl-2的表达。 HS-173抑制HSCs中促纤维化介质和ECM降解调节剂的表达[2]。索拉非尼和HS-173的组合协同抑制胰腺癌细胞系中的细胞增殖。索拉非尼和HS-173的组合抑制RAF/MAPK和PI3K/AKT信号通路中的关键酶[3]。

HS-173(10mg/kg,ip)显着增加TUNEL的表达,切割caspase-3以及肿瘤组织中PCNA的表达降低。 HS-173处理降低肿瘤组织中的p-AKT和p-Smad2。 HS-173(10和30 mg/kg)可显着降低肺和肝脏的转移负荷[1]。 HS-173(10和20mg/kg)抑制具有CCl4诱导的肝纤维化动物模型的小鼠中的ECM积聚和PI3K/Akt信号传导。在CCl4诱导的肝纤维化小鼠中,HS-173明显抑制p-Akt和p-P70S6K的表达以及胶原蛋白I和波形蛋白的表达降低[2]。

使用MTT测定进行细胞活力。简而言之，在孵育24小时后，将细胞以5000-7000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。在第二天，除去培养基，在培养24,48或72小时后，用载体作为阴性对照或各种浓度的HS-173（0.5-10μM）处理细胞。在相应时间温育后，向每个孔中加入10％的MTT溶液（2mg / mL），并将细胞在37℃下再温育4小时。将形成的甲crystals晶体溶解在DMSO（100或300μL/孔）中，持续摇动5分钟。然后用酶标仪在540nm处读取板的吸光度。每次分析评估三个重复孔。

将雄性BALB / c小鼠（4周龄，体重18-20g）随意喂养标准大鼠饲料和自来水，并在21℃下保持12小时黑暗/光照循环。在适应期一周后，将Panc-1细胞（5×10 6个细胞/小鼠）接种在小鼠的右胁腹中。在达到50mm 3的平均肿瘤体积后，将小鼠随机分成两组，每组5只小鼠;对照组用载体治疗，实验组每周腹腔注射HS-173（10mg / kg）三次，共26天。每周测量三次体重和肿瘤大小。在实验结束时，处死小鼠并收获原发性肿瘤。将肿瘤称重，拍照并分成两部分用于Western印迹和IHC分析。对于IHC分析，将组织立即在4％PFA中固定过夜，并进行蛋白质印迹分析，将组织在液氮中快速冷冻。

[1]. Rumman M, et al. HS-173, a novel PI3K inhibitor suppresses EMT and metastasis in pancreatic cancer. Oncotarget. 2016 Oct 25.

[2]. Son MK, et al. HS-173, a novel PI3K inhibitor, attenuates the activation of hepatic stellate cells in liver fibrosis. Sci Rep. 2013 Dec 11;3:3470.

[3]. Yun SM, et al. Synergistic anticancer activity of HS-173, a novel PI3K inhibitor in combination with Sorafenib against pancreatic cancer cells. Cancer Lett. 2013 May 1;331(2):250-61.

[4]. Kim O, et al. Design and synthesis of imidazopyridine analogues as inhibitors of phosphoinositide 3-kinase signaling and angiogenesis. J Med Chem. 2011 Apr 14;54(7):2455-66.

3-甲基腺嘌呤 | LY294002 | 渥曼青霉素 | Alpelisib (BYL719) | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 | IPI549 | 2-氨基-N-[2,3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺 | 艾代拉里斯 | Dactolisib (BEZ235) | 槲皮素 | SAR405 | 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶 | 740 Y-P | LY3023414 | 1,3-二咖啡酰奎宁酸