GDC-0326

GDC-0326是有效,选择性的 PI3Kα 抑制剂,Ki 值为0.2 nM。

研究领域 >> 癌症

PI3Kα:0.2 nM (Ki)

PI3Kδ:4 nM (Ki)

PI3Kγ:10.2 nM (Ki)

PI3Kβ:26.6 nM (Ki)

GDC-0326对其他激酶具有高选择性。在一组235种激酶中,当在1μM下测试时,GDC-0326仅抑制一种> 50％。 GDC-0326不是测试的细胞色素P450酶的抑制剂(对于3A4,2C9 1A2,2C19,2D6,IC50>10μM),在MDCK细胞中是高度可渗透的,并且在pH 7.4下具有82μg/ mL的热力学溶解度[1]。

GDC-0326在人和大鼠肝微粒体中高度稳定,并且与体内大鼠清除具有良好的相关性。发现在所测试的物种中具有始终如一的低清除率和高口服生物利用度,从而实现显着的持续游离药物水平。以0.78,1.56,3.25,6.25或12.5 mg/kg口服每日施用GDC-0326导致TGI的剂量依赖性增加(分别为73％,79％,83％,101％和110％)和肿瘤与媒介物处理的小鼠相比,回归(10只动物中的6只PR,6.25和12.5mg/kg)。每日口服0.75,1.56,3.25,6.25或12.5 mg/kg的GDC-0326也可导致TGI的剂量依赖性增加(分别为73％,97％,97％,122％和121％)。 KPL-4异种移植模型。值得注意的是,与载体治疗的小鼠相比,基于TGI和肿瘤消退(在10只动物中处理的9种PR和1种CR),在KPL-4模型中观察到在6.25mg/kg下GDC-0326的最大功效。基于小于10％的体重减轻,GDC-0326的剂量高达12.5mg/kg是良好耐受的(数据未显示)[1]。

大鼠：雄性Sprague-Dawley大鼠静脉内给予1mg / kg在60％PEG400 / 10％乙醇中制备的GDC-0326。雄性Sprague-Dawley大鼠用0.5mg甲基纤维素和0.2％吐温80（MCT）中的5mg / kg GDC-0326给药PO [1]。小鼠：雌性NCR裸鼠静脉内给予1mg / kg在60％PEG400 / 10％乙醇中制备的GDC-0326和25mg / kg的PO在含有0.2％吐温80（MCT）的0.5％甲基纤维素中[1]。

[1]. Heffron TP, et al. The Rational Design of Selective Benzoxazepin Inhibitors of the α-Isoform of Phosphoinositide 3-Kinase Culminating in the Identification of (S)-2-((2-(1-Isopropyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)oxy)propanamide (GDC-0326). J Med Chem. 2016 Feb 11;59(3):985-1002.

3-甲基腺嘌呤 | LY294002 | 渥曼青霉素 | Alpelisib (BYL719) | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 | IPI549 | 2-氨基-N-[2,3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺 | 艾代拉里斯 | Dactolisib (BEZ235) | 槲皮素 | SAR405 | 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶 | 740 Y-P | LY3023414 | 1,3-二咖啡酰奎宁酸