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Darolutamide (ODM-201)

Darolutamide (ODM-201)用途

ODM-201是有效的雄激素受体(AR)拮抗剂, 在AR-HEK293细胞中的IC₅₀值为26 nM。

Darolutamide (ODM-201)名称

[ CAS 号 ]:
1297538-32-9

[ 中文名 ]:
N-[(1S)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

[ 英文名 ]:
ODM-201

[英文别名 ]:

UNII:X05U0N2RCO
ODM-201
BAY-1841788
Darolutamide

Darolutamide (ODM-201)生物活性

[ 描述 ]:

ODM-201是有效的雄激素受体(AR)拮抗剂, 在AR-HEK293细胞中的IC50值为26 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 其他 >> 雄激素受体

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 26 nM (AR-HEK293 cells, AR)[1]

[体外研究]

在竞争性AR结合测定中,ODM-201的抑制常数(Ki)值为11nM。 ODM-201和ORM-15341比恩杂鲁胺或ARN-509更有效地抑制雄激素诱导的细胞增殖,对于ODM-201和ORM-15341,IC50值为230和170nM,而对于恩杂鲁胺和ARN-509,IC50值为410和420nM。 ODM-201对测试的AR阴性细胞系,DU-145前列腺癌细胞和H1581肺癌细胞的存活率没有影响,证实ODM-201和ORM-15341的抗增殖特性对AR依赖性PC细胞具有特异性[ 1]。

[体内研究]

ODM-201显示出两种剂量的显着抗肿瘤活性,与阉割的未治疗小鼠(p <0.001)或恩杂鲁胺(p = 0.0245)相比,每天两次50mg/kg更有效,这也显示抑制肿瘤生长(p < 0.05)与阉割的未处理小鼠相比。此外,没有与治疗相关的毒性迹象;在治疗期间,每天两次用ODM-201治疗的小鼠体重不会显着下降[1]。

[细胞实验]

为了研究ODM-201和ORM-15341的抗增殖特性，使用最初源自CRPC患者的骨转移的VCaP细胞系。 VCaP细胞系的特征在于内源性AR基因扩增和AR过表达30，这是CRPC的典型特征。 VCaP细胞在RPMI-1640培养基中培养，并补充10％胎牛血清（FBS），100 UI / mL青霉素，100μg/ mL链霉素和4 mM VCaP [1]。

[动物实验]

为了阐明ODM-201在CRPC小鼠模型中的体内功效，用ODM-201（50mg / kg）口服注射经皮下注射的VCaP细胞的阉割雄性裸鼠一次（qd）或每天两次（bid），或用恩杂鲁胺（20mg / kg，qd）37天。恩杂鲁胺的剂量是根据之前发表的研究9和我们的药代动力学（PK）分析选择的，这些分析表明，在小鼠中，该剂量的恩杂鲁胺的全身暴露（AUC0-24）是ODM-201的50倍（50 mg /公斤，出价）。此外，恩杂鲁胺显示出较长的血浆半衰期（18.3小时），而ODM-201在小鼠中的半衰期不是最佳的（1.6小时），支持恩杂鲁胺每日一次给药，更高剂量和更频繁给药ODM-201 [ 1]。

[参考文献]

[1]. Moilanen AM, et al. Discovery of ODM-201, a new-generation androgen receptor inhibitor targeting resistance mechanisms toandrogen signaling-directed prostate cancer therapies. Sci Rep. 2015 Jul 3;5:12007. doi: 10.1038/srep12007.

[相关活性小分子]

Darolutamide (ODM-201)物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
719.5±60.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₉H₁₉ClN₆O₂

[ 分子量 ]:
398.846

[ 闪点 ]:
388.9±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
398.125793

[ LogP ]:
-0.04

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.4 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.681

[ 储存条件 ]:
-20℃

Darolutamide (ODM-201)

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