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ARQ-092 是一种有效的选择性和变构型 Akt 抑制剂,对 Akt1,Akt2,Akt3 的 IC50 分别为 2.7 nM,14 nM 和 8.1 nM。

研究领域 >> 癌症

Akt1:2.7 nM (IC50)

Akt3:8.1 nM (IC50)

Akt2:14 nM (IC50)

ARQ-092(化合物21a)显示出对Akt1,Akt2和Akt3的高酶促效力,以及对Akt活化和下游靶PRAS40的磷酸化的有效细胞抑制。 ARQ-092显示对未磷酸化的全长Akt1的强亲和力并且有效抑制全长Akt同种型的磷酸化形式。在衍生自各种肿瘤类型的大量细胞系中,与野生型(wt)PIK3CA/PIK3R1或PTEN缺失的细胞系相比,ARQ-092在含有PIK3CA/PIK3R1突变的细胞系中显示出有效的抗增殖活性。 ARQ-092在AN3CA和A2780细胞中显示出对p-Akt(S473)和p-Akt(T308)的优异抑制。用ARQ-092(IC50 =0.31μM)[1]观察到下游蛋白质p-PRAS40(T246)的抑制。

在小鼠药代动力学研究中,(po为100mg/kg,iv为5mg/kg),ARQ-092(化合物21a)显示口服生物利用度为23％。在用100mg/kg治疗荷瘤小鼠后,ARQ-092分别导致p-Akt(S473),p-Akt(T306)和p-PRAS40(T246)分别减少99％,95％和58％。婆。磷酸化的抑制持续8小时.ARQ-092在1小时的血浆浓度为2.1μM,在8小时时降至0.26μM,而在肿瘤中,浓度在1小时时为21.0μM,在8小时时为9.6μM。小时[1]。为了确定ARQ-092对心脏功能的影响,在口服给药载体或ARQ-092(100mg/kg /天)存在下,在12,进行SHP2 +/+和SHP2Y279C/+同窝小鼠的超声心动图分析, 14岁和16周龄。到12周龄时,SHP2Y279C/+小鼠显示出明显的左心室肥大,与室间隔对照组相比,腔室尺寸减小,后壁厚度增加;这些小鼠的肥大在4周时间内持续进展。早在治疗后2周,用ARQ-092治疗SHP2Y279C/+小鼠使肥厚型心肌病(HCM)表型正常化,其水平与此时的SHP2 +/+相当[2]。

使用CellTiter非放射性细胞增殖试验进行抗增殖细胞试验，该试验利用活细胞从四唑鎓化合物生产甲.. AN3CA和A2780细胞获自ATCC。 AN3CA细胞在DMEM中培养，A2780细胞在补充有10％FBS，100单位/ mL青霉素，100μg/ mL链霉素和2mM谷氨酰胺的RPMI中于37℃，5％CO 2下培养。将细胞以2,000-10,000个细胞/孔接种在96孔板中，培养24小时，并用最终DMSO浓度不大于0.5％v / v的测试化合物处理72小时。将PMS储备试剂（在DPBS中0.92mg / mL）在MTS储备试剂（DPBS中2mg / mL）中稀释20倍，并将该MTS / PMS混合物稀释5倍至96孔板的每个孔中。将板孵育3-4小时，并在490nm处测量甲amount的吸光度。将数据标准化为未处理的对照，将剂量 - 反应曲线拟合至四参数逻辑方程，并确定IC 50值。报告的所有IC 50值是至少两次独立测定的几何平均值[1]。

使用小鼠[2] SHP2Y279C / +小鼠。只有雄性后代用于本文的实验，并且所有小鼠都保持在远交的C57BL6 / J背景上，回交超过10代。然后通过口服强饲法每天施用载体或ARQ-092（100mg / kg体重）4周。给药开始于12周龄（在确定肥大后），并持续4周，直至小鼠达到16周龄。作为对照，SHP2 + / +和SHP2Y279C / +小鼠仅用载体处理。

[1]. Lapierre JM, et al. Discovery of 3-(3-(4-(1-Aminocyclobutyl)phenyl)-5-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine (ARQ 092): An Orally Bioavailable, Selective, and Potent Allosteric AKT Inhibitor. J Med Chem. 2016 Jul 14;59(13):6455-69.

[2]. Wang J, et al. In vivo efficacy of the AKT inhibitor ARQ 092 in Noonan Syndrome with multiple lentigines-associated hypertrophic cardiomyopathy. PLoS One. 2017 Jun 5;12(6):e0178905.

4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑 | MK-2206 2HCl | 2-氨基-6-氯-alpha-氰基-3-(乙氧羰基)-4H-1-苯并吡喃-4-乙酸乙酯 | Capivasertib (AZD5363) | 和厚朴酚 | 1,3-二氢-1-[1-[4-(6-苯基-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-7-基)苯基甲基]-4-哌啶基]-2H-苯并咪唑-2-酮(AKT抑制剂VIII) | Ipatasertib | 土大黄甙 | Uprosertib | 1,3-二咖啡酰奎宁酸 | TIC10 | 曲西立滨 | Perifosine (KRX-0401) | Afuresertib | (ALPHAS)-ALPHA-[[[5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧基]甲基]-(S)-1H-吲哚-3-乙胺