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3-(1H-吲唑-5-基)-n-丙基-咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺

用途

CHR-6494 是一种有效的 haspin 抑制剂，能够抑制组蛋白 H3T3 的磷酸化，IC₅₀ 值为 2 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
1333377-65-3

[ 中文名 ]:
3-(1H-吲唑-5-基)-n-丙基-咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺

[ 英文名 ]:
CHR-6494

[英文别名 ]:

CHR-6494

生物活性

[ 描述 ]:

CHR-6494 是一种有效的 haspin 抑制剂,能够抑制组蛋白 H3T3 的磷酸化,IC50 值为 2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> Haspin激酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 2 nM (haspin)[1]

[体外研究]

CHR-6494是一种有效的抑制剂,抑制组蛋白H3T3磷酸化,IC50为2 nM。 CHR-6494不修饰H3S10和H328磷酸化水平,并且对其他蛋白激酶如Aurora B激酶没有显示出显着的抑制作用。 CHR-6494剂量依赖性地抑制癌细胞(例如HCT-116,HeLa,MDA-MB-231和Wi-38细胞)的生长,IC50分别为500nM,473nM,752nM和1059nM。 CHR-6494(500 nM)产生有丝分裂灾难,有丝分裂纺锤体和中心体扩增的形态异常,并上调纺锤体组装检查点蛋白BUB1和有丝分裂停滞细胞周期蛋白B1的标记[1]。 CHR-6494表现出对黑素瘤细胞系的抑制活性,包括BRAFV600E突变体,NRAS突变体和野生型细胞,IC50范围为396nM至1229nM。 CHR-6494(300nM和600nM)诱导细胞凋亡,在COLO-792细胞中分别使胱天蛋白酶3/7活性增加3倍和6倍,在RPMI-7951细胞中增加8.5倍和16倍。 CHR-6494与MEK抑制剂联合可协同抑制黑素瘤细胞的活力,增强黑色素瘤细胞的凋亡,通过阻滞不同阶段的黑素瘤细胞独立调节细胞周期进程,并抑制黑色素瘤细胞的迁移[2]。

[体内研究]

CHR-6494(50 mg/kg,ip)抑制肿瘤和cuases的生长在携带HCT-116人结直肠癌细胞的裸鼠中没有明显的体重变化[1]。

[激酶实验]

基于磷酸化和非磷酸化肽对蛋白质裂解的差异敏感性（Z'-LYTE激酶测定），使用FRET测定法开发了一组29种蛋白激酶中化合物的酶抑制能力的分析。在初级反应中，激酶将ATP的γ-磷酸转移至合成FRET肽中的单个酪氨酸，丝氨酸或苏氨酸残基。在二级反应中，位点特异性蛋白酶识别并切割非磷酸化的FRET肽。 FRET肽的磷酸化抑制了显色试剂的切割。切割破坏FRET肽上的供体（香豆素）和受体（荧光素）荧光团之间的FRET，而未切割的磷酸化FRET肽维持FRET。比率法用于计算供体荧光团在400n激发后的供体发射与受体发射的比率（发射比），用于定量反应进程[1]。

[细胞实验]

用抑制剂或用DMSO作为对照处理细胞24,48和72小时。使用比色XTT测定评估细胞活力。将细胞以每孔4×10 4个细胞的密度接种在94孔板中，并使其附着24小时。然后将培养基与含有不同药物浓度（0.001-10μM）的其他培养基交换。每种浓度的CHR-6494化合物使用8个孔。在相应的时间，排出培养基，加入XTT试剂并测定最终的细胞数和光密度。产生剂量 - 反应曲线并在治疗72小时后评估细胞活力。使用GraphPad Prism软件[1]测定半数最大抑制浓度（IC50）。

[动物实验]

年龄为4-5周的无胸腺nu / nu雄性小鼠用于肿瘤异种移植测定。将动物保持在无菌环境中;他们的笼子，食物和床上用品通过高压灭菌消毒。麻醉小鼠并皮下注射肿瘤细胞。总之，在250μL无菌PBS中稀释的3.5×106指数生长的HCT-116细胞在每只动物皮下注射（n = 30）。记录体重并使用数字卡尺每周测量肿瘤尺寸两次。根据公式V = D×d2 / 2估计肿瘤体积（以mm 3计），其中D是长轴，d是肿瘤的短轴。当肿瘤达到平均体积200 mm3（注射后15天）时，将24只具有均质肿瘤大小的小鼠随机分为两组：（1）对照组（n = 8）用载体处理（10％DMSO溶液/ 20％） 2-羟丙基-β-环糊精;（2）治疗组（n = 16）小鼠腹腔注射50 mg / kg CHR-6494，10％DMSO / 20％2-羟丙基-b溶液稀释后进行日记处理 - 环糊精连续5天，连续15天两个周期，治疗组随机分为短时间反应组（n = 8），由对照组杀死时肿瘤重量定义，时间响应组（n = 8），由治疗后肿瘤再生长定义。治疗结束时处死小鼠，切除两组肿瘤并加权。肿瘤质量的平均体积表示为每只小鼠的平均值±sem通过Mann-Whitney U检验评估组的显着性，P <0.05的值被认为是统计学的非常重要。在杀死小鼠后，获得结肠，肺，肝和肾组织以分析苏木精和曙红的内源性毒性[1]。

[参考文献]

[1]. Huertas D, et al. Antitumor activity of a small-molecule inhibitor of the histone kinase Haspin. Oncogene. 2012 Mar 15;31(11):1408-18.

[2]. Han L, et al. Anti-Melanoma Activities of Haspin Inhibitor CHR-6494 Deployed as a Single Agent or in a Synergistic Combination with MEK Inhibitor. J Cancer. 2017 Aug 25;8(15):2933-2943.

[相关活性小分子]

LDN-192960

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₁₆H₁₆N₆

[ 分子量 ]:
292.338

[ 精确质量 ]:
292.143646

[ PSA ]:
74.13000

[ LogP ]:
2.48

[ 折射率 ]:
1.747

[ 储存条件 ]:
2-8℃

3-(1H-吲唑-5-基)-n-丙基-咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺

用途

名称

生物活性

物理化学性质

MSDS

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