S107盐酸盐

S107 hydrochloride 是RyR-选择性1,4-苯并硫氮杂衍生物。其通过增强calstabin2对突变体和/或PK-磷酸化通道的结合亲和力来稳定RyR2通道。

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S107是一种小化合物,其在低纳摩尔浓度下增强calstabin2与RyR2的结合,并且在使用高达10μM化合物的筛选中不能与超过400种受体,酶和离子通道相互作用。 S107对心脏离子通道没有影响,包括浓度高达10μM的电压门控Na +,K +和Ca2 +通道,S107对细胞中正常的Ca2 +信号传导没有影响[1]。 S107是用于治疗儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CPVT)的有希望的候选药物。 S107对CPVT-hiPSC-CM发挥抗心律失常作用。与10μMS107预孵育,稳定兰尼碱受体2的闭合状态,显着降低了呈现DAD的CPVT-hiPSC-CM的百分比为25％[2]。 S107被认为通过稳定RyR1-FKBP12复合物来改善骨骼肌功能。 S107在还原型谷胱甘肽和NO供体NOC12存在下增加了SR囊泡中FKBP12与RyR1的结合,在氧化型谷胱甘肽存在下没有效果。 S107可以通过与RyR1低亲和力位点结合来逆转氧化还原活性物质对骨骼肌中SR Ca2 +释放的有害影响[3]。

S107,其防止通道中的泄漏但不阻断通道或改变正常的Ca2 +信号传导,能够抑制突变小鼠中的癫痫发作和癫痫[1]。

小鼠[1]为了使用S107测试针对癫痫发作的保护，植入渗透泵，并且在癫痫易感性测试之前用S107 5mg / kg / h预处理小鼠1周。通过插管和人工呼吸可以避免与死亡相关的4期癫痫发作，表明在持续癫痫发作期间膈肌衰竭是潜在的死因。直接观察小鼠并进行录像，以便在60分钟的观察期内进行后续检查和潜伏期分类[1]。

[1]. Lehnart SE, et al. Leaky Ca²⁺ release channel/ryanodine receptor 2 causes seizures and sudden cardiac death in mice. J Clin Invest. 2008 Jun;118(6):2230-45.

[2]. Sasaki K, et al. Patient-Specific Human Induced Pluripotent Stem Cell Model Assessed with Electrical Pacing Validates S107 as a Potential Therapeutic Agent for Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia. PLoS One. 2016 Oct 20;11(10):e0164795.

[3]. Mei Y, et al. Stabilization of the skeletal muscle ryanodine receptor ion channel-FKBP12 complex by the 1,4-benzothiazepine derivative S107. PLoS One. 2013;8(1):e54208.

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