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PRT062607盐酸盐

PRT062607盐酸盐用途

PRT062607 hydrochloride 是一种有效的纯化的 Syk 抑制剂,IC50 为 1-2 nM。

PRT062607盐酸盐名称

[ CAS 号 ]:
1370261-97-4

[ 中文名 ]:
2-[[(1R,2S)-2-氨基环己基]氨基]-4-[[3-(2H-1,2,3-噻唑-2-基)苯基]氨基]-5-嘧啶羧酰胺盐酸盐

[ 英文名 ]:
PRT062607 (P505-15, BIIB057) HCl

[英文别名 ]:

PRT062607 HCI
P505-15
BIIB057
PRT062607 Hydrochloride

PRT062607盐酸盐生物活性

[ 描述 ]:

PRT062607 hydrochloride 是一种有效的纯化的 Syk 抑制剂,IC50 为 1-2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SYK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 1 nM (Syk), 81 nM (Fgr), 88 nM (MLK1), 123 nM (Yes)[1]

[体外研究]

PRT062607(P505-15)盐酸盐是一种新型,高度特异性,有效的口服可利用的Syk小分子抑制剂。首先在两种不同的纯化激酶测定中测试PRT062607对其靶激酶Syk的效力。使用FRET测定,半数最大Syk抑制需要6±0.2nM(平均值±SEM)。当在放射性酶测定中测试时观察到类似的效力,得到的Syk IC 50为2.1±0.4nM(平均值±SEM)。在人全血中,PRT062607有效抑制B细胞抗原受体介导的B细胞信号和活化(分别为IC50 0.27和0.28μM)和Fcε受体1介导的嗜碱性粒细胞脱颗粒(IC500.15μM)[1]。

[体内研究]

在小鼠CAIA模型中,口服PRT062607(P505-15)导致爪炎症的平均抑制,通过与载体对照相比每日炎症评分测量,平均血浆浓度为12,44和87％(C)在研究结束时评估的平均超过24小时分别为0.38,0.95和1.47μM。在用30mg/kg PRT062607治疗的小鼠中,对关节的损伤显着降低并且似乎与正常小鼠无法区分。在大鼠CIA模型中,高剂量的PRT062607(15 mg/kg bid)在研究结束时完全抑制了大多数动物的炎症(八个中的七个)(平均炎症评分±SEM = 0.63±1.1;与载体相比,p <0.0001 [1]。

[激酶实验]

通过使用荧光共振能量转移（FRET）测定来确定Syk抑制的效力。在各种PRT062607（P505-15）浓度存在下测量Syk的底物磷酸化程度。通过使用FRET的增加，通过对磷酸化酪氨酸特异的荧光抗体确定Syk活性。测试12种浓度的剂量反应。激酶抑制的特异性和效力通过在270个独立纯化的激酶测定的Kinase Profiler组中评估PRT062607来确定。对于分析，PRT062607在固定浓度的ATP下以两种浓度一式两份进行测试。随后，使用放射性测定的IC50测定在针对每种单独激酶优化的ATP浓度下进行。进行所有放射性ATP掺入酶测定[1]。

[细胞实验]

用F（ab）'2抗人IgM抗体刺激SUDHL4细胞（106个细胞）30分钟。通过将细胞重悬于含有新加入的蛋白酶和磷酸酶抑制剂片剂的冰冷裂解缓冲液（50mM Tris，pH7.4,150mM NaCl，0.5mM EDTA，1％非离子P-40和0.5％脱氧胆酸钠）中终止信号传导。在还原条件下通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白质裂解物，并用指定的抗体探测。与辣根过氧化物酶缀合的二抗和增强的化学发光检测试剂用于检测特定蛋白质。在指出的情况下，在刺激之前将细胞在37℃下用PRT062607或载体对照预处理1小时。通过使用AlphaImager 2200进行暴露的膜的密度测定。将Ba / F3细胞以每孔5000个细胞接种在含有具有各种浓度的PRT062607或星形孢菌素的培养基的384孔组织培养板中。 3天后，按照制造商提供的方案[1]，CellTiter Glo对细胞的活力进行定量。

[动物实验]

小鼠[1]雌性BALB / c小鼠接受单次口服剂量15或30 mg / kg PRT062607并用皮下氯胺酮混合物麻醉，并通过心脏穿刺以0.5,1,2,3,4,5收集血液给药后6,8和24小时，（n = 3 /时间点; n = 8个载体对照）。将血液分配到三个含肝素的管中，一个用于测定药物浓度，剩余的两个用于用同种型对照或抗小鼠IgD抗体离体刺激10分钟。如前所述，处理血液用于细胞内磷酸化流式细胞术以评估BCR信号传导;通过使用CD45R-B220 PerCP-缀合的抗体检测小鼠B细胞。通过使用液相色谱串联质谱仪分析血浆样品的PRT062607浓度。分析范围为2至5000 ng / mL。大鼠[1]通过皮下注射在尾根部用不完全弗氏佐剂乳化的牛胶原II，在雌性7周龄Lewis大鼠中诱导胶原诱导的关节炎（CIA）。在第10天，通过第二次皮下注射对大鼠进行加强。当至少一只后爪发炎时（炎症评分1）开始施用PRT062607，并且对于每只个体动物（n = 8 /剂量组），将登记到治疗组中指定为研究的第1天。一个或两个踝关节的水肿和红斑增加，随后是跖骨和指间关节受累，证明了疾病的进展。在炎症发作后约4至7天观察到完全发展的关节炎。每天对后爪（两只爪子的总和）进行炎症进展评分。每只爪的炎症评分基于以下标度确定：0，正常; 1，轻微但明确的踝关节发红和肿胀可能仅限于个别数字; 2，中度发红和踝关节肿胀; 3，整个爪子严重发红和肿胀，包括数字; 4，最大程度发炎的肢体，多关节受累。通过卡钳装置获得踝部厚度测量值。在研究终止时，将大鼠麻醉，并通过心脏穿刺收集血液以获得完整的血细胞计数和药物血浆浓度。

[参考文献]

[1]. Coffey G, et al. Specific inhibition of spleen tyrosine kinase suppresses leukocyte immune function and inflammation in animal models of rheumatoid arthritis. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Feb;340(2):350-9.

[相关活性小分子]

GS-9973 | 赛度替尼 | 白皮杉醇；比杉特醇 | BAY 61-3606二盐酸盐 | R788六水合二钠 | 6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮苯磺酸盐 | TAK-659盐酸盐 | PRT-060318 | RO9021 | ASN-002 | MNS | PRT062607 | R112

PRT062607盐酸盐物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₁₉H₂₄ClN₉O

[ 分子量 ]:
429.907

[ 精确质量 ]:
429.179230

[ PSA ]:
153.88000

[ LogP ]:
3.46300

[ 储存条件 ]:
室温，干燥，密封

PRT062607盐酸盐安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi