A81988

A81988 是一种有效的竞争性的非肽类的血管紧张素 AT1 受体拮抗剂。

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 血管紧张素受体

研究领域 >> 心血管疾病

Angiotensin AT1 receptor[1]

A81988(A-81988)用氚标记至高比活性(16Ci/mmol)并在大鼠肝膜中进行放射性配体结合测定。 [3H] A81988以高亲和力(KD = 0.57nM)结合,并且由动力学测定确定的KD是相似的。非特异性结合(用1μM血管紧张素-II定义)非常低(在KD下<6％)。 [3H] A81988的结合具有竞争性,并且对作用于血管紧张素AT1受体的化合物具有适当的药理学特异性[1]。

为了证实这一假设,给予B2 -/-或野生型小鼠(B2 +/+)从受孕到180日龄的Ang II 1型(AT1)受体的非肽拮抗剂(A81988)。未经处理的B2 +/+和B2 -/-作为对照。使用尾套体积描记术定期监测血压(BP)和心率。在40天和180天测量心室重量,直径,壁厚,腔室容积和心肌纤维化。在治疗和未治疗的B2 +/+之间,BP,心率,心脏重量和尺寸没有观察到差异。 AT1拮抗剂治疗的B2 -/-的血压降低至70天;然后,它增加到未处理的B2 -/-中发现的水平。 AT1受体阻滞导致左心室质量,腔室容积和壁厚减少,并且在B2 -/-中消除心肌纤维化[2]。 A81988(A-81988)在正常情况下或在钠剥夺后降低Bk2r -/-的BP,而在Bk2r +/+中它仅在低下条件下产生适度降低[3]。

使用小鼠[2] B2 - / - 小鼠和野生型J129Sv对照（B2 + / +）。给怀孕小鼠施用Ang II AT1受体的非肽拮抗剂A81988（饮用水中每天1.7mg / kg BW）或载体。在上述剂量下，A81988（A-81988）能够在小鼠中拮抗10pmol静脉内Ang II的血管加压作用75％。在出生后2天，确定幼仔的性别，并且将每只幼仔宰杀至5只雄性幼仔。母亲在怀孕期间接受治疗的小鼠继续接受拮抗剂直至180日龄（治疗B2 + / +和B2 - / - ，每组n = 25）。对每种菌株（每组n = 25）的未处理对照提供常规自来水。将动物饲养在恒定的室温（24±1℃）和湿度（60±3％）下。大鼠[3]动物随机分配到正常（0.12 mmol / g食物，每组n = 8），低（0.02 mmol / g食物，每组n = 8）或高（0.84 mmol / g食物） ，每组n = 8）钠饮食。 15天后，他们以170μg/ 100g体重每天的剂量口服给予拮抗剂A81988（A-81988）10天。在大鼠中，A81988对静脉注射血管紧张素II的血管加压剂反应的拮抗剂效力比氯沙坦的反应效力大至少10倍.A81988对肾上腺素能，胆碱能，内皮素或PAF受体没有亲和力，它是> AT1-与AT2-受体的选择性提高1000倍。在初步实验中，A81988能够使10pmol静脉血管紧张素II的血管加压作用拮抗75％。尾巴血压在基础条件下测量两次，在A81988给药期间每5天测量一次，然后在停止化合物后测量。

[1]. Hancock AA, et al. [3H]A-81988, a potent, selective, competitive antagonist radioligand for angiotensin AT1 receptors. Eur J Pharmacol. 1994 Mar 15;267(1):49-54.

[2]. Madeddu P, et al. Angiotensin II type 1 receptor blockade prevents cardiac remodeling in bradykinin B(2) receptor knockout mice. Hypertension. 2000 Jan;35(1 Pt 2):391-6.

[3]. Madeddu P, et al. Circulation. 1997 Nov 18;96(10):3570-8.

血管紧张素II | AVE 0991 | A 779 | 曲尼司特 | PD 123319 二(三氟乙酸盐) | 替米沙坦 | CGP-42112 | LCZ696 | EMA401游离态 | 非马沙坦 | 醋酸血管紧张素 | 司帕生坦 | C型利钠肽(CNP)(1-22),人