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1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[[反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基]氨基]-1,5-萘啶-3-基]-乙酮

用途

OTSSP167 是一种高效的 MELK 抑制剂，IC₅₀ 值为 0.41 nM。

名称

[ CAS 号 ]:
1431697-89-0

[ 中文名 ]:
1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[[反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基]氨基]-1,5-萘啶-3-基]-乙酮

[ 英文名 ]:
OTSSP167

[英文别名 ]:

cs-1147
otssp167
OTSSP167 HCl

生物活性

[ 描述 ]:

OTSSP167 是一种高效的 MELK 抑制剂,IC50 值为 0.41 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> MELK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 0.41 nM (MELK)

[体外研究]

OTSSP167抑制A549(肺),T47D(乳腺),DU4475(乳腺),22Rv1(前列腺)和HT1197(膀胱)癌细胞的生长,IC50值分别为6.7,4.3,2.3,6.0和97 nM [1] 。 OTSSP167可以消除有丝分裂检查点,破坏MCF7细胞中的MCC和MCC-APC/C相互作用。 OTSSP167导致GFP-MELK定位于前中期细胞的细胞皮层[2]。 OTSSP167是一种MELK选择性抑制剂,具有很强的体外活性,IC50为0.41 nM [3]。

[体内研究]

OTSSP167(20mg/kg,iv)在异种移植小鼠模型中导致73％的肿瘤生长抑制(TGI); OTSSP167(1,5和10mg/kg,po)显示TGI分别为51％,91％和108％。 OTSSP167(20mg/kg,po)显示对PC-14异种移植物没有肿瘤生长抑制作用[1]。

[激酶实验]

对于体外激酶测定，将MELK重组蛋白（0.4μg）与5μg每种底物在20μL含有30mM Tris-HCl（pH），10mM DTT，40mM NaF，10mM MgCl 2,0.1的激酶缓冲液中混合。将EGTA与50μM冷-ATP和10μCi[γ-32P] ATP在30℃下保持30分钟。通过加入SDS样品缓冲液终止反应，并在SDS-PAGE之前煮沸5分钟。将凝胶干燥并在室温下用增感屏放射自显影。将OTSSP167（终浓度10nM）溶解于DMSO中，并在孵育前加入激酶缓冲液中。

[细胞实验]

使用细胞计数试剂盒-8通过比色测定法测量体外细胞活力。将细胞以100μL接种于96孔板中，密度产生连续的线性生长（A549,1×103细胞; T47D，3×103细胞; DU4475,4×103细胞; 22Rv1,6×103细胞;和HT1197 ，2×103个细胞，每孔100μL）。使细胞粘附过夜，然后在37℃下暴露于OTSSP167 72小时。使用分光光度计在450nm的波长下读板。所有测定一式三份进行。

[动物实验]

将MDA-MB-231细胞注射到NOD.CB17-Prkdcscid / J小鼠的乳腺脂肪垫中。将A549，MIAPaCa-2和PC-14细胞（1×10 5个细胞）皮下注射到雌性BALB / cSLC-nu / nu小鼠的左胁腹中。将DU145细胞皮下注射到雄性BALB / cSLC-nu / nu小鼠的左胁腹中。当MDA-MB-231，A549，DU145，MIAPaCa-2和PC-14异种移植物的平均体积分别达到100,210,110,250和250mm3时，将动物随机分成6只小鼠（除了对于PC-14，使用3只小鼠的组）。对于口服给药，OTSSP167和其它化合物在0.5％甲基纤维素的载体中制备，并通过口服垃圾以指定的剂量和时间表给予。对于静脉内施用，将化合物配制在5％葡萄糖中并注射到尾静脉中。每种体重10mL的给药体积用于两种给药途径。使用卡尺每隔一天测定肿瘤体积。

[参考文献]

[1]. Chung S, Suzuki H, Miyamoto T, et al. Development of an orally-administrative MELK-targeting inhibitor that suppresses the growth of various types of human cancer. Oncotarget. 2012 Dec 21.

[2]. Ji W, et al. OTSSP167 Abrogates Mitotic Checkpoint through Inhibiting Multiple Mitotic Kinases. PLoS One. 2016 Apr 15;11(4):e0153518.

[3]. Cho YS, et al. The crystal structure of MPK38 in complex with OTSSP167, an orally administrative MELK selective inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Apr 25;447(1):7-11.

[4]. Li S, et al. Maternal embryonic leucine zipper kinase serves as a poor prognosis marker and therapeutic target in gastric cancer. Oncotarget. 2016 Feb 2;7(5):6266-80.

[相关活性小分子]

OTSSP 167 盐酸盐 | JNJ-47117096盐酸盐

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
619.0±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₅H₂₈Cl₂N₄O₂

[ 分子量 ]:
487.421

[ 闪点 ]:
328.2±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
486.158936

[ PSA ]:
81.32000

[ LogP ]:
6.41

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.9 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.644

[ 储存条件 ]:
-20℃

1-[6-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-4-[[反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基]氨基]-1,5-萘啶-3-基]-乙酮

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