(melle-4)环孢素

NIM811 (SDZ NIM811) 是一种有效的线粒体渗透转换 (mitochondrial permeability transition) 抑制剂。

信号通路 >> 抗感染 >> HCV

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 线粒体代谢

研究领域 >> 炎症/免疫

研究领域 >> 感染

NIM811是复制子细胞中HCV RNA复制的有效抑制剂。 NIM811诱导复制子细胞中HCV RNA的浓度依赖性降低,48小时的IC50为0.66μM。此外,用少至1μM的NIM811处理细胞9天后,实现大于3-log10的病毒RNA减少。此外,NIM811与α干扰素的组合可显着增强抗HCV活性,而不会引起细胞毒性的增加[1]。 NIM811阻断钙和无机磷酸盐诱导的线粒体通透性转换。 NIM811阻断细胞杀伤并防止肿瘤坏死因子-α诱导的细胞凋亡过程中原位线粒体内膜透化和去极化至培养的大鼠肝细胞[2]。

NIM811显着减弱线粒体去极化。 NIM811预防线粒体去极化可减轻肝损伤,刺激再生,改善肝功能和存活[3]。

使用含有荧光素酶报告基因的HCV复制子细胞系（Huh-Luc / neo-ET）测定化合物的抗病毒活性和细胞毒性。简而言之，将5,000个复制子细胞接种在96孔组织培养板的每个孔中，并使其在不含G418的完全培养基中附着过夜。第二天，在含有10％FBS和0.5％DMSO存在下连续稀释的NIM811的培养基中替换培养基。在48小时的NIM811处理后，确定细胞中剩余的荧光素酶活性[1]。

小鼠：在手术前2小时，用NIM811,10mg / kg或含有8.3％聚乙氧基化蓖麻油和8.3％乙醇的等体积载体强饲雄性C57BL / 6小鼠（8-12周）。小鼠在乙醚麻醉下进行大规模肝切除术或假手术。每天在手术后将NIM811（5mg / kg）或载体强饲2天。观察小鼠存活21天[3]。

[1]. Ma S, et al. NIM811, a cyclophilin inhibitor, exhibits potent in vitro activity against hepatitis C virus alone or in combination with alpha interferon. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Sep;50(9):2976-82.

[2]. Waldmeier PC, et al. Inhibition of the mitochondrial permeability transition by the nonimmunosuppressive cyclosporin derivative NIM811. Mol Pharmacol. 2002 Jul;62(1):22-9.

[3]. Rehman H, et al. NIM811 prevents mitochondrial dysfunction, attenuates liver injury, and stimulates liverregeneration after massive hepatectomy. Transplantation. 2011 Feb 27;91(4):406-12.

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