Lifirafenib

BGB-283是新型高效的Raf激酶和EGFR抑制剂,对重组BRafV600E 和EGFR的IC50值分别为23 和29 nM。

研究领域 >> 癌症

EGFR:29 nM (IC50)

BRafV600E:23 nM (IC50)

EGFRL858R/T790M:495 nM (IC50)

BGB-283有效抑制BRafV600E激活的ERK磷酸化和细胞增殖。它表现出选择性细胞毒性并优先抑制携带BRafV600E和EGFR突变/扩增的癌细胞的增殖。在BRafV600E结肠直肠癌细胞系中,BGB-283有效抑制EGFR和EGFR介导的细胞增殖的再激活[1]。

BGB-283治疗导致剂量依赖性肿瘤生长抑制,伴有BRafV600E突变的细胞系衍生和原发性人结直肠肿瘤异种移植物中的部分和完全肿瘤消退[1]。

MEK1（K97R）用作Raf激酶的底物，生物素化的肽底物用于EGFR。将激酶与连续稀释的化合物在室温下孵育60至120分钟，加入10μMATP和激酶底物以引发反应。通过等体积的停止/检测溶液终止反应。将板密封并在室温下孵育2小时，并将TR-FRET信号记录在PHERAstar FS读板器上。在固定浓度为10μM的277种激酶组中筛选BGB-283的活性。然后测定在10μMBGB-283下显示> 80％抑制的激酶的IC 50 [1]。

使黑素瘤，结肠癌，乳腺癌和肺癌细胞附着16小时，然后用10点稀释系列一式两份处理。每孔加入CellTiter-Glo试剂。将混合物在轨道振荡器上混合2分钟以使细胞裂解，然后在室温下孵育10分钟以允许发光和稳定发光信号。使用PHERAstar FS读数器测量发光信号。确定细胞活力的EC 50值[1]。

小鼠：当平均肿瘤大小达到110至200mm 3时，将小鼠随机分配至治疗组并且每天通过口服管饲（po）单独载体或2.5至30mg / kg BGB-283每天处理或每天处理一次。作为对照，用厄洛替尼（100mg / kg qd）或西妥昔单抗（40mg / kg，每周两次）治疗小鼠。将BGB-283和厄洛替尼配制成所需浓度，作为纯化水中0.5％（w / v）甲基纤维素中的均匀悬浮液。西妥昔单抗通过在给药前用盐水稀释注射溶液来配制[1]。

[1]. Tang Z, et al. BGB-283, a Novel RAF Kinase and EGFR Inhibitor, Displays Potent Antitumor Activity in BRAF-Mutated Colorectal Cancers. Mol Cancer Ther. 2015 Oct;14(10):2187-97.

奥斯替尼 | Tyrphostin B42 (AG-490) | 来那替尼 | PLX8394 | 染料木素 | 多马莫德 | (-)-表没食子儿茶素没食子酸酯 | 4-(3-氯苯胺)-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐 | 达克替尼 | PLX-4720 | Encorafenib | LY3009120 | GW 5074 | RAF265 | 图卡蒂尼(伊尔比尼替尼,ONT-380)