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CPI-203

CPI-203用途

CPI-203 是一种有效的，选择性的，细胞通透的 BET bromodomain 抑制剂，抑制 BRD4，IC₅₀ 值约为 37 nM。

CPI-203名称

[ CAS 号 ]:
1446144-04-2

[ 中文名 ]:
CPI-203

[ 英文名 ]:
CPI203

[英文别名 ]:

CPI-203
CPI203

CPI-203生物活性

[ 描述 ]:

CPI-203 是一种有效的,选择性的,细胞通透的 BET bromodomain 抑制剂,抑制 BRD4,IC50 值约为 37 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 表观遗传学 >> 表观遗传读者域

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 37 nM (BRD4)

[体外研究]

CPI203在体外和细胞中抑制BRD4,但在体外不影响BRD4激酶活性[1]。 CPI203在分析的所有9种MCL细胞系中发挥细胞抑制作用,GI50范围为0.06至0.71μM,在来自健康供体的正常PBMC中具有低细胞毒性。此外,来那度胺和CPI203通过靶向IRF4和MYC,有效激活了对硼替佐米耐药的MCL细胞的细胞死亡程序[2]。

[体内研究]

BRD4在体内介导CTD Ser2磷酸化[1]。在REC-1荷瘤小鼠中,来那度胺与CPI203(2.5 mg/kg,ip)的组合通过消除MYC和IRF4表达以及诱导凋亡来协同增强每种单一药剂的抗肿瘤特性[2]。

[激酶实验]

BRD4，PTEFb和TFIIH的体外激酶测定在20μL50mM Tris，pH 7.5,5mM DTT，5 mM MnCl2和5 mM MgCl2中用10μCiγ32PATP（6,000 Ci / mM）和/或40进行指示μMATP。将激酶反应在30℃温育1小时，然后通过SDS / PAGE分离蛋白质;通过磷成像仪定量磷酸化的程度。对于动力学测量，将定量值绘制在Lineweaver-Burke图上以计算Vmax和Km值。当使用激酶抑制剂时，在激酶反应开始时加入适当稀释的抑制剂。用等体积的DMSO处理模拟处理的激酶反应。

[细胞实验]

将MCL原代细胞（1.5×105）和细胞系（4×104）与来那度胺和/或PI203一起温育。在分光光度测量之前，再加入MTT（3-（4,5-二甲基噻唑基-2）-2,5-二苯基溴化四唑溴化物）试剂2-6小时。每次测量一式三份。使用未处理的对照细胞作为参考表示值。 GI50计算为产生50％生长抑制的浓度。使用Calcusyn软件版本2.0计算组合指数（CI）。

[动物实验]

将CB17-严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠皮下接种107个指定MCL细胞系的细胞，并如前所述监测肿瘤生长和生命参数。对于来那度胺和来那度胺 - 硼替佐米给药，将小鼠随机分配到每组3-4只小鼠的组中，并通过腹膜内注射每周两次剂量的硼替佐米（0.15mg / kg），每日剂量的来那度胺（50mg / kg），来那度胺和硼替佐米的组合，或等量的载体。在来那度胺-CPI203方案中，将总共22只REC-1荷瘤小鼠随机分配到5-6只小鼠的队列中，每天腹膜内注射2.5mg / kg CPI203，每日腹腔注射50mg /公斤来那度胺，两种药剂或等量的载体。接种后26至29天，根据机构指南杀死动物，并使用抗磷酸化组蛋白H3，切割的半胱天冬酶-3（5A1E）和MYC（D84C12），IRF4（M-）的一抗对肿瘤样品进行免疫组织化学染色。 17）和血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1）（M20），CD19（LE-CD19），Blimp-1（克隆Ros195G / G5），PAX5（克隆24），CCL3和CD38，如前所述。使用Olympus DP70显微镜和Cell B Basic Imaging Software评估制剂。

[参考文献]

[1]. Devaiah BN, et al. BRD4 is an atypical kinase that phosphorylates serine2 of the RNA polymerase II carboxy-terminal domain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 May 1;109(18):6927-32.

[2]. Moros A, et al. Synergistic antitumor activity of lenalidomide with the BET bromodomain inhibitor CPI203 in bortezomib-resistant mantle cell lymphoma. Leukemia. 2014 Oct;28(10):2049-59.

[相关活性小分子]

(+)-JQ1 | GSK126 | Tazemetostat (EPZ-6438) | 比拉瑞塞 | A-485 | 姜黄素 | ARV-771 | ARV-825 | (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | BI 2536 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | C646 | 3-去氮腺嘌呤A | 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮 | 化合物3i(666-15)

CPI-203物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
690.5±65.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₉H₁₈ClN₅OS

[ 分子量 ]:
399.897

[ 闪点 ]:
371.4±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
399.092072

[ PSA ]:
114.40000

[ LogP ]:
1.85

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.749

[ 储存条件 ]:
-20℃

CPI-203安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport