Taletrectinib

Taletrectinib用途

Taletrectinib (DS-6051b) 是一种有效的口服活性新一代选择性 ROS1/NTRK 抑制剂。Taletrectinib 分别以 0.207、0.622、2.28 和 0.98 nM 的 IC50 对重组 ROS1、NTRK1 和 NTRK3 有较强的抑制作用。Taletrectinib 还抑制 ROS1 G2032R 和其他抗 Crizotinib 的 ROS1 突变体。

Taletrectinib名称

[ CAS 号 ]:
1505515-69-4

[ 英文名 ]:
DS-6051b

Taletrectinib生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> ROS

[体外研究]

Taletrectinib(1-1000nm；72小时)对Ba/F3-TPM3-NTRK1、Ba/F3-ETV6-NTRK1、-NTRK2、-NTRK3或KM12细胞的IC50约为3-20纳米[1]。泰利曲肽(0.001-1000nm；2小时)剂量依赖性地抑制U-118-MG细胞中ROS1的自磷酸化[1]。他立替尼能抑制JFCR-165、JFCR-168和MGH193-1B细胞中ROS1的自磷酸化[1]。他曲替尼在10纳米处部分抑制磷酸化NTRK1,在100纳米处完全抑制。在亚纳摩尔浓度下,以ATP竞争的方式抑制重组ROS1、NTRK1和NTRK3。在含有1 mM ATP的160种激酶中,Taretrectinib在0.2μM处几乎完全抑制ACK、ALK、DDR1和LTK,但对其他152种激酶没有强烈的抑制作用[1]。他利曲替尼能有效抑制抗Crizotinib的ROS1二级突变,包括G2032R溶剂前突变[1]。细胞活力测定[1]细胞系：TPM3-NTRK1诱导的Ba/F3细胞,KM12细胞浓度：1-1000nm孵育时间：72小时结果：抑制TPM3-NTRK1诱导的Ba/F3细胞和KM12细胞的活力。Western Blot分析[1]细胞系：U-118mg细胞(含有FIG-ROS1融合基因)浓度：0.001-1000nm孵育时间：2小时结果：剂量依赖性地抑制U-118-MG细胞中ROS1的自磷酸化。

[体内研究]

他立替尼(DS-6051b)(25-200 mg/kg；p.o.；每天一次,持续18天)显示出抗肿瘤活性[1]。他曲替尼(6.25-200 mg/kg；p.o.；每日一次,持续8天)抑制携带KM12细胞的Balb-c nu/nu小鼠的NTRK重排癌[1]。在野生型(WT)和G2032R突变型Ba/F3荷瘤小鼠中,他利曲替尼(3-100 mg/kg；p.o.；每日一次,持续4天)显示肿瘤快速消退,但没有严重的体重减轻[1]。动物模型：Balb-c nu/nu小鼠(携带U-118mg细胞)[1]剂量：25、50、100、200 MG/kg给药：P.o.；每日一次,持续18天结果：在≥25 MG/kg时有效抑制肿瘤生长,体重无明显减轻。

[参考文献]

[1]. Katayama R, et al. The new-generation selective ROS1/NTRK inhibitor DS-6051b overcomes crizotinib resistant ROS1-G2032R mutation in preclinical models. Nat Commun. 2019;10(1):3604. Published 2019 Aug 9.

[2]. Fujiwara Y, et al. Safety and pharmacokinetics of DS-6051b in Japanese patients with non-small cell lung cancer harboring ROS1 fusions: a phase I study. Oncotarget. 2018;9(34):23729-23737. Published 2018 May 4.

Taletrectinib物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₉H₃₄FN₅O₅

[ 分子量 ]:
551.61

[ 储存条件 ]:
-20°C，密闭，干燥

Taletrectinib

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Taletrectinib名称

Taletrectinib生物活性

Taletrectinib物理化学性质

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