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芬戈莫德

芬戈莫德用途

Fingolimod 是一种 1-磷酸鞘氨醇 (sphingosine 1-phosphate,S1P) 拮抗剂,作用于 K562 和 NK 细胞,IC50 为 0.033 nM。

芬戈莫德名称

[ CAS 号 ]:
162359-55-9

[ 中文名 ]:
2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇

[ 英文名 ]:
Fingolimod

[中文别名 ]:

芬戈莫德

[英文别名 ]:

2-Amino-2-(4-octylphenethyl)propane-1,3-diol
2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol
Fingolimod
2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]-1,3-propanediol
fingolimod; Gilenya
UNII-3QN8BYN5QF
Fingolimod Base

芬戈莫德生物活性

[ 描述 ]:

Fingolimod 是一种 1-磷酸鞘氨醇 (sphingosine 1-phosphate,S1P) 拮抗剂,作用于 K562 和 NK 细胞,IC50 为 0.033 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> LPL受体

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

IC50: 0.033 nM (S1P, in K562 and NK cells)[1]

[体外研究]

在与NK细胞孵育之前,用各种浓度的S1P预处理单核细胞衍生的未成熟树突细胞(iDC)不同的时间段。将自体或同种异体iDC与0.2-20μM的S1P孵育4小时显着保护这些细胞免受NK细胞裂解。对于自体iDC,S1P的IC 50值计算为160nM,对于同种异体iDC计算为34nM。接下来,S1P的抑制作用受到各种浓度的芬戈莫德或SEW2871的抑制,IC50效应分别为173或15 nM [1]。据报道,芬戈莫德通过抑制溶血磷脂酶自分泌运动因子来减少LPA合成。芬戈莫德治疗与轴突cAMP的显着升高相关,轴突cAMP是轴突生长的关键因素。此外,芬戈莫德显着降低受损神经中的LPA水平。 PF-8380治疗与髓鞘厚度改善相关[2]。

[体内研究]

芬戈莫德治疗导致野生型C57BL/6小鼠在压碎后14天显着增加神经传导。然而,缺乏T-而非B-淋巴细胞的Foxn1 -/-小鼠在芬戈莫德治疗下显示出神经再生的改善。虽然芬戈莫德治疗和对照Foxn1 -/-小鼠神经传导速度的平均增加意味着T淋巴细胞缺乏对神经再生的潜在积极作用,但只有芬戈莫德治疗的Foxn1 -/-小鼠与C57BL /相比显示出显着的改善。 6个控制并在功能分析中表现更好[2]。与载体处理的动物相比,用芬戈莫德处理动物28天导致18F-GE180结合的明显减少,并通过离体放射自显影评估。对放射性示踪剂结合的定量分析显示,用芬戈莫德治疗后18F-GE180的结合潜力显着降低(P <0.0001)[3]。

[细胞实验]

将未成熟的树突细胞（DC）保持完整或与2μMS1P，10nM芬戈莫德，10nM SEW2871或S1P与这些药物的组合孵育4小时。作为对照，使用1μg/ mL LPS。洗涤细胞并在96孔板（v-bottom，每孔2×10 5个细胞）中孵育，再次洗涤并重悬于含有0.1％叠氮化钠的PBS缓冲液中。它们用1μg/ mL FITC-缀合的小鼠抗人CD80,1μg/ mL FITC-缀合的小鼠抗人CD83,1μg/ mL FITC-缀合的小鼠抗人CD86,1μg/ mL FITC-缀合物标记。小鼠抗人HLA-I类，1μg/ mL FITC-缀合的小鼠抗人HLA-DR，1μg/ mL FITC-缀合的小鼠抗人HLA-E，或1μg/ mL FITC-缀合的小鼠IgG，如一个控件。将细胞洗涤两次，并在流式细胞仪中检查。根据同种型对照FITC缀合的小鼠IgG [1]设定标志物。

[动物实验]

使用小鼠[2] Rag1 - / - 小鼠（B6.129S7-Rag1tm1Mom / J），Foxn1 - / - 小鼠（B6.Cg/NTac-Foxn1nu）小鼠和对照C57BL / 6小鼠。小鼠在16天的过程中通过腹膜内注射以1mg / kg的浓度接受非磷酸化的芬戈莫德，从粉碎前2天开始直至粉碎后14天。将PF-8380溶解在DMSO中，并通过腹膜内注射以10mg / kg的浓度每天施用一次，并且在粉碎前2天至14天开始施用。对照物接受等量的溶剂。使用大鼠[3]雄性Lewis大鼠（50-100g，n = 18）。在损伤的外周激活后，允许DTH EAE损伤发展直至第127天以产生大的慢性病变，然后用芬戈莫德（n = 7）或媒介物（n = 7）处理动物28天。每日给予芬戈莫德治疗（0.3毫克/千克在0.5毫升水中）。对照组给予水（0.5mL）作为载体对照。通过口服强饲法给动物服用以确保精确给药。在该模型中，急性炎症在病变激活的第20天后消退，并且BBB损伤消退。因此，在第127天，病变明显代表发育良好的慢性MS病变。在开始治疗之前和治疗期结束时立即进行PET成像。

[参考文献]

[1]. Rolin J, et al. FTY720 and SEW2871 reverse the inhibitory effect of S1P on natural killer cell mediated lysis of K562 tumor cells and dendritic cells but not on cytokine release. Cancer Immunol Immunother. 2010, 59(4), 575-586.

[2]. Szepanowski F, et al. Fingolimod promotes peripheral nerve regeneration via modulation of lysophospholipid signaling. J Neuroinflammation. 2016 Jun 10;13(1):143.

[3]. Airas L, et al. In vivo PET imaging demonstrates diminished microglial activation after fingolimod treatment in an animal model of multiple sclerosis. J Nucl Med. 2015 Feb;56(2):305-10.

[4]. Shirakabe K, et al. Modification of lymphocyte migration to Peyer's patches by inhibition of sphingosine-1-phosphate lyase ameliorates murine colitis. J Gastroenterol Hepatol. 2018 Jan 15.

[相关活性小分子]

芬戈莫德物理化学性质

[ 密度 ]:
1.0±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
479.5±45.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₉H₃₃NO₂

[ 分子量 ]:
307.471

[ 闪点 ]:
243.8±28.7 °C

[ 精确质量 ]:
307.251129

[ PSA ]:
66.48000

[ LogP ]:
5.25

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.531

[ 储存条件 ]:
2-8°C

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芬戈莫德名称

芬戈莫德生物活性

芬戈莫德物理化学性质

芬戈莫德合成路线

详细合成路线

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