I-CBP112

I-CBP112是一种特异性和有效的乙酰-赖氨酸竞争性蛋白-蛋白相互作用抑制剂,靶向CBP/p300溴结构域, 在白血病细胞中的IC50值为5.5±1.1 μM。

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研究领域 >> 癌症

IC50: 5.5±1.1 μM (CBP/p300, Leukemia cell); 9.1±1.2 μM (CBP/p300, Prostate cancer cell)[1]

I-CBP112在组蛋白H3K18和H3K23位点显着增强p300的乙酰化。 I-CBP112刺激H3K18ac约3倍,I-CBP112诱导通过CBP以及H4K5增强这些相同位点的乙酰化。在p300-和CBP介导的H3K18乙酰化上激活I-CBP112的EC50约为2μM[1]。人和小鼠白血病细胞系暴露于I-CBP112导致显着受损的集落形成并诱导细胞分化而没有显着的细胞毒性。将BioMAP原代细胞组暴露于I-CBP112导致对细胞因子和标记蛋白表达的独特反应[2]。

I-CBP112在体外和体内以剂量依赖性方式显着降低mLL-AF9 + AmL细胞的白血病起始潜力。 I-CBP112与现有标准疗法(阿霉素)的协同作用以及新兴的治疗策略(BET抑制)为白血病和其他可能的癌症的组合治疗提供了新的机会[2]。

将I-CBP112溶解在DMSO中并在使用前用合适的培养基稀释。在药物处理前约24小时将细胞（6000KG1a和13000LNCaP细胞/孔）接种在96孔平底板中。 24小时后，用2.5％血清培养基替换10-20％含胎牛血清的培养基，用0.18％DMSO中的I-CBP112处理细胞;在我们的实验中使用的条件下，0.18％DMSO显示出可忽略不计的细胞生长效应。在暴露于I-CBP112 66小时后，使细胞每孔经受最终浓度为0.476％[3H]胸苷，并使其再增殖6小时（暴露于I-CBP112总共72小时）。收获细胞，相对于单独用载体处理的细胞，每孔摄取3H的计数，以量化配体对增殖的影响[1]。

小鼠：表达MLL-AF9的白血病母细胞在液体培养物中用5μM的I-CBP112处理3天。将对照细胞暴露于相应浓度的DMSO载体。然后通过尾静脉注射将处理过的细胞移植到经亚致死照射的同系小鼠中。随着疾病迹象的发展，小鼠被处死并进行分析[2]。

[1]. Zucconi BE, et al. Modulation of p300/CBP Acetylation of Nucleosomes by Bromodomain LigandI-CBP112. Biochemistry. 2016 Jul 12;55(27):3727-34.

[2]. Picaud S, et al. Generation of a Selective Small Molecule Inhibitor of the CBP/p300 Bromodomain for Leukemia Therapy. Cancer Res. 2015 Dec 1;75(23):5106-19.

(+)-JQ1 | GSK126 | Tazemetostat (EPZ-6438) | 比拉瑞塞 | A-485 | 姜黄素 | ARV-771 | ARV-825 | (4S)-6-(4-氯苯基)-N-乙基-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]苯并二氮杂卓-4-乙酰胺 | BI 2536 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | C646 | 3-去氮腺嘌呤A | 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲氧基-1-((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-2(3H)-酮 | 化合物3i(666-15)