IPI549

IPI549 是一种有效的选择性 PI3Kγ 抑制剂,IC50 为 16 nM。

信号通路 >> PI3K/Akt/mTOR 信号通路 >> PI3K

研究领域 >> 癌症

PI3Kα:3.2 μM (IC50)

PI3Kβ:3.5 μM (IC50)

PI3Kγ:16 nM (IC50)

IPI-549抑制PI3Kγ,IC50为16 nM,选择性比其他脂质和蛋白激酶高> 100倍(PI3KαIC50=3.2μM,PI3KβIC50=3.5μM,PI3KδIC50>8.4μM)。评估IPI549对所有I类PI3K同种型的活性。 IPI549对PI3K-γ的结合亲和力通过使用平衡荧光滴定测量各个速率常数和PI3K-α,β和δ来确定。发现IPI549是PI3Kγ的非常紧密的结合物,其Kd为290pM,对其它I类PI3K同种型的亲和力> 58倍(PI3KαKd= 17nM,PI3KβKd= 82nM,PI3KδKd= 23M)。在PI3K-α,-β,-γ和-δ依赖性细胞磷酸化AKT测定中,IPI549表现出优异的PI3K-γ效力(IC50 = 1.2nM)和对其他I类PI3K同种型的选择性(> 146倍)。通过监测,分别在SKOV-3,786-O,RAW 264.7和RAJI细胞中测定I类PI3Kα(250nM),PI3Kβ(240nM),PI3Kγ(1.2nM),PI3Kδ(180nM)的细胞IC50。通过ELISA抑制pAKT S473。此外,IPI549剂量依赖性地抑制PI3Kγ依赖性骨髓衍生的巨噬细胞(BMDM)迁移。还发现IPI549对一组80个GPCR,离子通道和10μM的转运蛋白具有选择性[1]。

IPI-549显示出有利的药代动力学特性和对PI3K-γ介导的中性粒细胞迁移的强烈抑制。在体内(小鼠,大鼠,狗和猴子),IPI-549具有优异的口服生物利用度,低清除率,并且分布到组织中,平均分布容积为1.2L/kg。总体而言,IPI-549具有有利的药代动力学特征,以允许体内PI3K-γ的有效和选择性抑制。小鼠,大鼠,狗和猴的IPI-549的t1/2分别为3.2,4.4,6.7和4.3小时。当在所有测试剂量下口服给药时,IPI-549以剂量依赖性方式显着降低中性粒细胞迁移[1]。

在该研究中使用C57BL / 6J和Balb / c小鼠（6至8周龄）。在实验的第0天，在右侧腹内皮内注射肿瘤细胞（id）。 IPI-549通过口服强饲法每天一次以15mg / kg施用。在肿瘤植入后第21天结束的第7天开始治疗。对照组接受载体（5％NMP，95％PEG）。用卡尺每隔一天或第三天测量肿瘤，并计算体积（长度×宽度×高度）。对动物实施安乐死以寻找痛苦迹象或当总肿瘤体积达到2500mm 3时。最后，将肿瘤分离，并冷冻直至需要[2]。

[1]. Evans CA, et al. Discovery of a Selective Phosphoinositide-3-Kinase (PI3K)-γ Inhibitor (IPI-549) as an Immuno-Oncology Clinical Candidate. ACS Med Chem Lett. 2016 Jul 22;7(9):862-7.

[2]. De Henau O, et al. Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3Kγ in myeloid cells. Nature. 2016 Nov 17;539(7629):443-447.

3-甲基腺嘌呤 | LY294002 | 渥曼青霉素 | Alpelisib (BYL719) | 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 | 2-氨基-N-[2,3-二氢-7-甲氧基-8-[3-(4-吗啉基)丙氧基]咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-5-嘧啶甲酰胺 | 艾代拉里斯 | Dactolisib (BEZ235) | 槲皮素 | SAR405 | 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-D]嘧啶 | 740 Y-P | LY3023414 | 1,3-二咖啡酰奎宁酸 | 奥米利塞