MI-503

MI-503是高效,有口服活性的menin-mLL相互作用的小分子抑制剂。

信号通路 >> 表观遗传学 >> 组蛋白甲基转移酶

研究领域 >> 癌症

MI-503占据menin上的F9和P13口袋,与Tyr276形成氢键,并且还延伸到P13口袋以与Trp341和Glu366形成氢键。用含有MI-503的mLL-AF9致癌基因转化的鼠骨髓细胞(BMC)的处理导致显着的生长抑制,GI50为0.22μM。 MI-503的细胞生长抑制作用是时间依赖性的,在治疗7-10天后达到显着效果[1]。

MI-503在单次静脉内或口服剂量后达到高水平的外周血,同时还显示出高的口服生物利用度(75％)。 MI-503每天一次腹膜内(ip)给药诱导对肿瘤生长的强烈抑制。用MI-503治疗导致MV4减少超过80％; 11只肿瘤体积和两只小鼠完全肿瘤消退。用MI-503连续治疗10天导致小鼠中mLL白血病进展显着延迟并显着降低白血病肿瘤负荷。用MI-503和MI-463治疗导致Hoxa9和Meis1的表达显着降低,mLL融合蛋白的下游靶标在mLL白血病中显着上调[1]。

用MI-503或0.25％DMSO处理白血病细胞，并在37℃下培养7天。在第4天更换培养基，将活细胞数恢复到原始浓度并重新提供MI-503。然后使用MTT细胞增殖测定试剂盒，并使用酶标仪读取平板在570nm处的吸光度[1]。

小鼠：对于MV4; 11皮下异种移植小鼠模型中的功效研究，将5×10 6个细胞注射到4-6周龄雌性BALB / c裸鼠中。当肿瘤大小达到~100mm 3时开始治疗。使用ip注射[1]，每天一次以指定剂量给予载体（25％DMSO，25％PEG400,50％PBS）或化合物（MI-463或MI-503）。

[1]. Borkin D, et al. Pharmacologic inhibition of the Menin-MLL interaction blocks progression of MLL leukemia in vivo. Cancer Cell. 2015 Apr 13;27(4):589-602.

GSK126 | Tazemetostat (EPZ-6438) | UNC0642 | 1-异丙基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶基)甲基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | 匹诺司他 | 3-去氮腺嘌呤A | GSK3326595 | N-[(1,2-二氢-6-甲基-2-氧代-4-丙基-3-吡啶基)甲基]-1-(1-甲基乙基)-6-[6-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-3-吡啶基]-1H-吲唑-4-甲酰胺 | 2-(六氢-4-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-基)-6,7-二甲氧基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-喹唑啉胺 | EPZ031686 | AZ505二三氟乙酸盐 | N1-甲基-N1-[[4-[4-(异丙氧基)苯基]-1H-吡咯-3-基]甲基]-1,2-乙二胺 | EPZ004777 | EPZ015666 | GSK591