(S)-4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2-(叔丁基氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯

L-765314 是 α1b 肾上腺素能受体 (α1b adrenergic receptor) 的一个有效的、选择性拮抗剂,其在大鼠和人体中的 Ki 值分别为 5.4 nM 和 2.0 nM。

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 肾上腺素能受体

研究领域 >> 心血管疾病

Ki: 5.4±0.6 nM (rat α1b receptor ), 2.0±0.66 nM (human α1b receptor), 50±8 nM (rat α1d receptor), 34±6 nM (human α1d receptor), 500±20 nM (rat α1b receptor ), 420±62 nM (human α1b receptor)[1].

L-765314展示了两个位移点。高亲和力位点占结合的约25％(IC50)1.90nM并且代表与R1b位点的结合。低亲和力位点占结合的残留75％(IC50)790 nM,并且代表与R1a位点的结合[1]。

通过液相色谱/质谱(LCMS)测定的血浆结果显示L-765314(A322312)的平均Cmax为1.05μM,t1/2为0.5h。 L-765314显示抑制对去氧肾上腺素或A-61603的升压反应的弱效力(每种AD25> 3mg/kg)。基于对R1a亚型选择性激动剂A-61603的升压反应的抑制,L-765314相对于R1a受体似乎是选择性的,直至剂量为0.3mg/kg。大鼠降压效力的结果表明,L-765314和特拉唑嗪都会降低心率(静脉注射1 mg/kg时约为25 bpm)[1]。

大鼠[1]在麻醉的雄性Sprague-Dawley大鼠（n = 4）中评价特拉唑嗪和L-765314抑制对去氧肾上腺素和A-61603的升压反应的效力。给大鼠静脉内给药载体或递增剂量的试验化合物，并测量平均动脉压的峰值变化。引起平均动脉压降低25mmHg（AD25）的拮抗剂剂量计算为降压效力的指标。给大鼠静脉内给予3mg / kg的L-765314，并通过LCMS测定血浆中的母体化合物[1]。

[1]. Patane MA, et al. 4-Amino-2-[4-[1-(benzyloxycarbonyl)-2(S)- [[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]-piperazinyl]-6, 7-dimethoxyquinazoline (L-765,314): a potent and selective alpha1b adrenergic receptor antagonist. J Med Chem. 1998 Apr 9;41(8):1205-8.

[2]. Tobias Böhmer, et al. The α1B-adrenoceptor subtype mediates adrenergic vasoconstriction in mouse retinal arterioles with damaged endothelium. Br J Pharmacol. 2014 Aug; 171(16): 3858–3867.

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