HDAC-IN-31

HDAC-IN-31是一种高效、选择性和口服活性的HDAC抑制剂,对于HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8,其IC50s分别为84.90、168.0、442.7、>10000 nM。HDAC-IN-31在G2/M期诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。HDAC-IN-31具有良好的抗肿瘤作用。HDAC-IN-31具有研究弥漫性大B细胞淋巴瘤的潜力【1】。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 细胞凋亡

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> HDAC

信号通路 >> 表观遗传学 >> HDAC

HDAC1:84.90 nM (IC50)

HDAC2:168.0 nM (IC50)

HDAC3:442.7 nM (IC50)

HDAC8:>10000 nM (IC50)

HDAC-IN-31(化合物24g)(2µM)对TMD-8、HCT 116、A549、MDA-MB-231细胞的生长抑制率分别为2.32%、44.01%、48.53%、64.94%。HDAC-IN-31(1µM)显示出选择性,HDAC 1、HDAC 2、HDAC 3、HDAC 8的IC50分别为84.9、168.0、442.7、>10000 nM,HDAC 4、HDAC 5、HDAC 7、HDAC 9、HDAC 6、HDAC 11的酶活性分别为81.20%、84.43%、88.07%、92.34%、96.88%、91.98%[1]。HDAC-IN-31(2.5、5、7.5、10µM；24小时)以剂量依赖性方式增加HDAC1、Ace-H3、Ace-H4、裂解PARP、裂解Caspase-3的表达【1】。HDAC-IN-31(0-4µM；24 h)以剂量依赖性方式诱导G2/M期细胞凋亡和细胞周期阻滞[1]。细胞增殖测定【1】细胞系：MDA-MB-231、A549、NCI-H460、HCT-116、SK-OV-3、HT-29、COLO 678、NCI-H441、22Rv1、786-O、TMD-8、DOHH-2、CCRF-CEM、SU-DHL-2、REC-1、MOLT-4、HUT-78、RS4；11细胞浓度：0-20µM孵育时间：72 h结果：MDA-MB-231、A549、NCI-H460、HCT-116、SK-OV-3、HT-29、COLO 678、NCI-H441、22Rv1的IC50为2.29、2.85、1.58、1.16、3.17、2.41、8.02、2.62、1.14、0.60、0.31、0.39、0.48、0.51、0.33、0.38、0.80、0.47µM,显示出广谱的抗肿瘤活性1786-O、TMD-8、DOHH-2、CCRF-CEM、SU-DHL-2、REC-1、MOLT-4、HUT-78、RS4；分别为11个细胞。Western Blot分析【1】细胞系：TMD-8细胞浓度：2.5、5、7.5、10µM培养时间：24小时结果：促进HDAC1、HDAC2、HDAC3底物Ace-H3和Ace-H4乙酰化,呈剂量依赖性。凋亡分析【1】细胞系：TMD-8细胞浓度：0.5、1、2、4µM孵育时间：24小时结果：诱导细胞凋亡呈浓度依赖性。细胞周期分析【1】细胞系：TMD-8细胞浓度：2505001000nm孵育时间：24h结果：细胞周期呈剂量依赖性阻滞于G2/M期。

HDAC-IN-31(静脉注射为2 mg/kg；静脉注射为10100 mg/kg)显示出良好的生物利用度,且具有显著的剂量依赖性[1]。HDAC-IN-31(50,100 mg/kg；p.o,每日,连续21天)在TMD-8异种移植模型中显示出良好的抗肿瘤效果,无明显毒性[1]。HDAC-IN-31在小鼠体内的药代动力学参数【1】。参数第二十四单元g(25 mg/kg)Cmax ng·h·mL-1 3100±231 T1/2(po)h 4.4±0.3 AUC0 inf(iv)ng·h·mL-1 1040±142 AUC0 inf(po)ng·h·mL-1 5180±252 MRTPO h 2.6±0.4 F%39.9±2.1ICR小鼠；静脉注射2毫克/千克。；p.o.【1】为25 mg/kg。HDAC-IN-31在肿瘤模型中的药代动力学参数【1】。参数单位po(25 mg/kg)po(50 mg/kg)po(100 mg/kg)Cmax ng·h·mL-1 1700±317 14700±1024 10700±1001 AUC0-t ng·h·mL-1 1220±242 9710±314 9740±230 AUC0 inf ng·h·mL-1 1230±165 9730±341 9770±332 MRT0-t h 0.750±0.043 0.812±0.023 1.43±0.56 MRT0 inf h 0.805±0.086 0.821±0.041 1 1 1.1 51±0.32只小鼠；p.o.为25、50、100 mg/kg【1】。HDAC-IN-31在肿瘤模型中的药代动力学参数【1】。PK参数单位iv(2 mg/kg)po(10 mg/kg)po(100 mg/kg)Cmax ng·h·mL-1 3960±413 58300±1352 T1/2 h 0.427±0.016 1.31±0.27 1.63±0.52 AUC0 inf ng·h·mL-1 1250±132 2670±286 57200±1047 MRT h 0.402±0.032 0.919±0.052 0.897±0.041 CL-mL·kg·min-1 27.2±1.2 F%45.6±1.2 91.8±2.3ICR小鼠；静脉注射2毫克/千克。；p.o.【1】为10100毫克/千克。HDAC-IN-31在肿瘤模型中的药代动力学参数【1】。PK参数单位猴犬iv(1 mg/kg)po(10 mg/kg)iv(1 mg/kg)po(10 mg/kg)Cmax ng·h·mL-1 8520±301 4740±243 T1/2 h 4.31±0.56 9.14±0.32 1.65±0.41 1.51±0.33 AUC0 inf ng·h·mL-1 15700±1842 53200±1241 2550±365 15100±2004 MRT h 3.41±0.12 8.28±0.32 2.26±0.41 2.71±0.32 CL·kg·min-1 1 1.35±0.21 6.72±0.35 Vdss L·kg-1 0.34±0.22 0.55±0.04 F%27.6±2.1 58.9±1.2日志和猴子；静脉注射1毫克/千克,注射给猴10毫克/千克；静脉注射1毫克/千克,狗注射10毫克/千克。动物模型：ICR小鼠【1】剂量：静脉注射2 mg/kg。；25 mg/kg p.o.(二甲基亚砜/聚乙二醇200/生理盐水=20:20:60,v/v/v)给药：静脉注射或p.o。结果：显示出较高的口服生物利用度(F=40%)。动物模型：小鼠【1】剂量：25、50、100 mg/kg给药：P.o.结果：口服给药没有明显的剂量依赖性。动物模型：ICR小鼠【1】剂量：2、10、100 mg/kg(以盐酸形式)给药：静脉注射2 mg/kg。；结果：显示出良好的生物利用度,具有明显的剂量依赖性。动物模型：狗和猴子【1】剂量：1,10 mg/kg给药：静脉注射1 mg/kg。；10 mg/kg p.o.结果：不同物种表现出良好的药代动力学特征。动物模型：5-6周,雌性CB。17只SCID小鼠(TMD-8异种移植瘤)【1】剂量：50、100 mg/kg给药：P.o,每日,连续21天结果：100 mg/kg/d对小鼠肿瘤生长有抑制作用,抑制率为77%,对小鼠内脏器官无明显影响。

[1]. Cui H,et al. Design and synthesis of HDAC inhibitors to enhance the therapeutic effect of diffuse large B-cell lymphoma by improving metabolic stability and pharmacokinetic characteristics. Eur J Med Chem. 2022 Feb 5;229:114049.