NVP-BSK805二盐酸盐

NVP-BSK805 dihydrochloride 是一种 ATP 竞争性的 JAK2 抑制剂,对 JAK2 JH1 (JAK 同源 1),JAK1 JH1,JAK3 JH1,和 TYK2 JH1 的 IC50 值分别为 0.48 nM,31.63 nM,18.68 nM 和 10.76 nM。

研究领域 >> 癌症

JAK2 JH1:0.48 nM (IC50)

FL JAK2 V617F:0.56 nM (IC50)

FL JAK2 wt:0.58 nM (IC50)

TYK2 JH1:10.76 nM (IC50)

JAK3 JH1:18.68 nM (IC50)

JAK1 JH1:31.63 nM (IC50)

NVP-BSK805二盐酸盐是JAK2抑制剂,JAK2 JH1(JAK同源性1),JAK1 JH1,JAK3 JH1和TYK2 JH1的IC50分别为0.48 nM,31.63 nM,18.68 nM和10.76 nM。 NVP-BSK805抑制全长野生型JAK2(FL JAK2 wt)和FL JAK2 V617F活性,IC50为0.58±0.03和0.56±0.04 nM。 NVP-BSK805具有ATP竞争力,其中Ki为0.43±0.02 nM。 NVP-BSK805抑制携带JAK2V617F的急性髓性白血病细胞系的生长,GI50 <100nM。 NVP-BSK805在≥100nM浓度下阻断STAT5磷酸化,并且在JAK2V617F-突变细胞系中显示出JAK2对JAK1和JAK3抑制的偏倚[1]。 NVP-BSK805(5μM)可改善P-gp抑制活性。 NVP-BSK805在10μM时增加耐药性KBV20C癌细胞对VIC治疗的敏感性,并且这种效果比5μM剂量更有效[2]。

NVP-BSK805(150mg/kg,po)在Ba/F3 JAK2V617F细胞驱动的小鼠模型中阻断STAT5磷酸化,脾肿大和白血病细胞扩散。 NVP-BSK805(50,75和100 mg/kg,po)也抑制rhBpo介导的红细胞增多症和BALB/c小鼠的脾肿大[1]。

JAK2抑制剂的抗增殖活性通过将细胞孵育72小时（MB-02和MUTZ-8细胞96小时）与8点浓度范围的NVP-BSK805一起测定，并且使用相对于NVP-BSK805测量细胞增殖。比色WST-1细胞活力读数。在每次一式三份处理中，计算平均值并将这些数据绘制在XLfit 4中以确定半数最大生长抑制（GI 50）值[1]。

小鼠[1]伴随NVP-BSK805治疗，雌性BALB / c小鼠连续4天接受10单位rhEpo的每日皮下注射（在100μL盐水缓冲液中）。对照物注射相应体积的盐水缓冲液。在最终剂量后24小时处死小鼠并取出总血液，脾脏和骨髓用于进一步分析。动物在治疗开始时为8至10周龄（体重20-25g），并保持在最佳卫生条件下，可自由获取食物和水[1]。

[1]. Baffert F, et al. Potent and selective inhibition of polycythemia by the quinoxaline JAK2 inhibitor NVP-BSK805. Mol Cancer Ther. 2010 Jul;9(7):1945-55.

[2]. Cheon JH, et al. The JAK2 inhibitors CEP-33779 and NVP-BSK805 have high P-gp inhibitory activity and sensitize drug-resistant cancer cells to vincristine. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Sep 2;490(4):1176-1182.

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