GEN6776

GNE-6776 是一种选择性 USP7 抑制剂。

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 去泛素化酶

研究领域 >> 癌症

USP7[1]

GNE-6776非共价靶向远离催化半胱氨酸的USP7。 GNE-6776减弱泛素结合,从而抑制USP7去泛素化酶活性。 GNE-6776与酸性残基相互作用,所述酸性残基介导与泛素Lys48侧链的氢键相互作用。 GNE-6776靶向细胞USP7,MDM2和p53信号传导途径。相对于36种其他去泛素化酶,GNE-6776选择性地抑制重组USP7。 GNE-6776即使在100μM时仍保持选择性,比细胞分析中使用的浓度高六倍以上。 GNE-6776显着抑制USP7,同时保持对44-47其他检测到的去泛素化酶的选择性[1]。

虽然只是短暂地实现了有效的暴露,但GNE-6776引起适度的,尽管显着的EOL-1异种移植物生长延迟[1]。

在加入化合物之前24小时将EOL-1细胞接种到384孔板中。然后将细胞与化合物（例如，GNE-6776; 0.003,0.009,0.027,0.082,0.25,0.74,2.22,6.67和20μM）一起孵育72小时或120小时，然后测定活力。测定以生物学一式三份进行。将细胞在RPMI-1640,2.5％FBS（72小时测定）或5％FBS（120小时测定）中孵育（37℃，5％CO 2），并在整个测定中孵育2mM谷氨酰胺。报告的IC 50和平均生存力指标如下：IC 50是相对于未处理的孔估计的抑制为50％的剂量（即，绝对IC 50）。计算平均生存力[1]。

小鼠[1] GNE-6776以200mg / kg（体重）通过口服强饲法给予雌性CB-17 SCID小鼠，年龄为12-16周（每个时间点n = 3）。没有随机化用于DMPK研究。在给药后0.5,1,2,4,8和24小时，通过末端心脏穿刺将血液样品收集到抗凝血管（EDTA）中。然后将澄清的血浆转移到新管中并快速冷冻。 GNE-6776血浆浓度通过LC-MS / MS确定[1]。

[1]. Kategaya L, et al. USP7 small-molecule inhibitors interfere with ubiquitin binding. Nature. 2017 Oct 26;550(7677):534-538.

BAY 11-7082 | P005091 | 2,6-二氨基-3,5-二硫氰基吡啶 | VLX1570 | (2E)-3-(6-溴-2-吡啶基)-2-氰基-N-[(1S)-1-苯基丁基]-2-丙烯酰胺 | 1-[5-[(2,4-二氟苯基)硫基]-4-硝基-2-噻吩基]乙酮 | 的DUB-IN-2 | ML364 | (3E,5E)-3,5-二[(4-硝基苯基)亚甲基]-1-(1-氧代-2-丙烯-1-基)-4-哌啶酮 | ML-323 | HBX 19818 | 1-[1-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基]-2-(1-吡咯烷基)乙酮 | LDN-57444 | 4-氰基-5-[(3,5-二氯-4-吡啶基)硫基]-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-噻吩甲酰胺