(4S)-4-乙基-4-羟基-11-(2-三甲基硅基)乙基)-1H-吡喃并[3',4':6,7]氮茚并[1,2-B]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮

Karenitecin (Cositecan) 是拓扑异构酶 I (topoisomerase I) 抑制剂,具有高效的抗肿瘤活性。

研究领域 >> 癌症

Topoisomerase I

Karenitecin是一种拓扑异构酶I抑制剂,具有强大的抗癌活性。 Karenitecin抑制A253细胞的细胞生长,处理2小时后IC10,IC50和IC90值分别为0.01,0.07和0.7μM。 Karenitecin诱导DNA损伤(0.01,0.07和0.7μM),并增加A253细胞中的细胞周期蛋白E和cdk2蛋白表达(0.07和0.7μM)。 Karenitecin在低浓度下显着增强细胞周期蛋白B/cdc2相关激酶活性,但在较高浓度时略微抑制这种激酶活性[1]。 Karenitecin抑制几种人结肠癌细胞系,如COLO205,COLO320,LS174T,SW1398和WiDr细胞,IC50分别为2.4 nM,1.5 nM,1.6 nM,2.9 nM和3.2 nM [2]。

Karenitecin在小鼠中通过ip施用1mg/kg对COLO320细胞和COLO205结肠癌细胞的最大生长抑制率为61％。 Karenitecin(1.0mg/kg每日×5 ip)显着抑制亲本Pgp阴性异种移植物和Pgp阳性异种移植物中的生长抑制[2]。

如上所述[1]使用总蛋白质SRB测定法测定细胞生长抑制。简而言之，将600个细胞/孔接种到96孔板上。 24小时后，用Karenitecin处理指数生长的A253细胞，将其在培养基中稀释2小时。在药物暴露后四次倍增时，将细胞用10％三氯乙酸固定，并根据公开的SRB程序进一步处理。在570nm处测量光密度。抗增殖活性表示为与未处理对照的生长相比诱导生长抑制50或90％的药物浓度（IC50和IC90值）[1]。

小鼠[2]用游标卡尺在3维中每周测量两次在裸鼠中生长的人肿瘤异种移植物。通过等式长度×宽度×厚度×0.5计算体积，并以mm 3表示。在治疗开始时（指定为第0天），形成5至6只荷瘤小鼠的组，以在每组中提供约150mm 3的平均肿瘤体积。根据荷瘤小鼠的最大耐受剂量（MTD）给予每日×5时间表的Karenitecin和CPT-11的剂量。该最大耐受剂量是基于在治疗开始后的前2周内平均体重减轻约10％的初始体重。恢复体重减轻应在第14天完成;因此，小鼠在工作日称重2周，此后每周两次。每剂量水平评估MTD为3只非荷瘤裸鼠的组[2]。

[1]. Yin MB, et al. Characterization of protein kinase chk1 essential for the cell cycle checkpoint after exposure of human head and neck carcinoma A253 cells to a novel topoisomerase I inhibitor BNP1350. Mol Pharmacol. 2000 Mar;57(3):453-9.

[2]. Van Hattum AH, et al. New highly lipophilic camptothecin BNP1350 is an effective drug in experimental human cancer. Int J Cancer. 2000 Oct 15;88(2):260-6.

喜树碱 | 7-乙基-10羟基喜树碱 | 依沙替康甲磺酸盐 | Daun02 | 盐酸依达比星 | β-拉帕醌 | 白桦脂酸 | 替尼泊苷 | 安吖啶 | TAS-103二盐酸盐 | GENZ-644282 | 氨萘非特 | 盐酸Ellipticine | 吡柔比星 | 巴诺蒽醌 二盐酸盐