WS-383

WS-383(WS383)是DCN1-UBC12与IC50相互作用的高效,选择性和细胞活性抑制剂,IC50为11 nM；选择性抑制Cul3/1 neddylation,优于其他cullins,并诱导p21,p27和NRF2的积累；表现出细胞靶标参与MGC-803细胞中的DCN1,即使在1μM时也能增强细胞DCN1蛋白的热稳定性

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> E1/E2/E3酶

IC50: 11 nM (DCN1–UBC12 interaction)[1]

WS-383(10μM)与BTK、CDKs、EGFR等一组激酶(L858R)作用,以staurosporine和afatinib为阳性对照。WS-383在10.0μM处表现出微弱的抑制活性,它对DCN1-UBC12相互作用具有选择性。WS-383(0.03-3μM；24小时)在3μM时阻断Cul3-乙酰基化,在10μM时也有一定的Cul1-乙酰基化抑制作用,但对其他cullin成员的乙酰基化抑制作用不大[1]。WS-383(0.03-3μM；24小时)增加Cul1、Skp1(衔接蛋白)、F-box蛋白和RBX1/RBX2环蛋白形成SCF-E3复合物。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(p21)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B(p27)在MGC-803和KYSE70中呈剂量依赖性表达[1]。Western Blot分析[1]细胞系：MGC-803细胞浓度：0.03μM；0.3μM；3μM；10μM培养时间：24小时结果：N8-Cul1和N8-Cul2蛋白表达降低。Western Blot分析[1]细胞系：MGC-803和KYSE70细胞浓度：0.03μM；0.3μM；3μM；10μM培养时间：24小时结果：诱导MGC-803细胞中p21、p27和NRF2的积累。

[1]. Wang S, et al. Development of Highly Potent, Selective, and Cellular Active Triazolo[1,5- a]pyrimidine-Based Inhibitors Targeting the DCN1-UBC12 Protein-Protein Interaction.J Med Chem. 2019 Mar 14;62(5):2772-2797.